慧聪网首页所有行业资讯中心企业管理商务指南展会访谈行业研究博客慧聪吧找供应找求购免费注册立即登录加入买卖通即时沟通网站导航

神经变性疾病及其药物筛选技术研究进展

2005/2/4/16:34
    近年来,神经变性疾病及其新药筛选技术主要集中在神经变性疾病理论、蛋白激酶和磷酸酶、蛋白水解酶抑制剂以及高通量筛选与测定技术四个方面。
  
    研究人员经过对阿尔茨海默病(Alzheimer,AD)遗传学的进一步深入研究后发现,与AD相关的遗传突变非常罕见,其中家族型的AD(FAD)的患病率很低,但外显率很高。与之相比,其他与AD发展相关和基因突变,如特征明显的载脂蛋白E的ε4等位基因有较高的患病率,但外显率较低。当人携带一个或两个ε4等位基因时,其发展为晚期发作的AD(LOAD)的可能性分别增加2~4倍和8~10倍。   
   
    目前,遗传学的研究方法集中于鉴定与淀粉样β肽(Aβ)生命周期功能相关的特殊遗传突变体。目前人们普遍认为,Aβ在大脑组织中的沉积是与AD发病机制关联的认知衰退的原因。比较遗传突变发病率的高低可以鉴别更多与普遍型LOAD关联的遗传信息,因此增加了AD预测的可靠性并使早期的干预治疗成为可能。这个方法可以鉴定潜在的新型药物靶点。FAD遗传突变导致Aβ的异常生成和早期积累,有4ku的Aβ肽是由蛋白水解的淀粉样前蛋白(APP)裂解而形成的。与Aβ产生和消除相关的内源性分子是当前AD治疗药物研究的焦点。β-分泌酶的鉴定与克隆使得制药公司将药物发现的计划集中于抑制Aβ的生成。为分析转基因鼠的Aβ生成水平,科学家根据遗传学原理设计了缺乏表达的β-APP裂解酶(BACE),确定这些分泌酶对Aβ在大脑中生成所起的作用是次要的。有证据支持进一步致力于抑制β-分泌酶的活性来减少Aβ生成和(或)积累的水平。近十年来,在γ-分泌酶裂解部位进行的靶位治疗总体并不成功,推测其原因可能与酶的复杂性相关。
  
    最近人们从转基因鼠中得到的证据表明,调节特定的内源性炎症的作用有助于减少Aβ的沉积。转基因鼠过表达的特殊激酶信号组成被认为与神经原纤维缠结的形成有关,为研究者提供了检查这个复杂神经通路的方法。研发人员认为,可应用蛋白质来鉴定亨廷顿舞蹈病(HD)蛋白结合部位以发现新的靶点,这个大的蛋白质的功能仍然不明。然而亨廷顿突变中常出现谷氨酰胺重复膨胀现象,这种蛋白质变异现象被认为在HD中起关键性作用。应用全自动操作的酵母双杂化筛选系统与质谱结合验证蛋白质产生之间相互作用。通过定位互相作用部位,重要的蛋白质与蛋白质相互作用可以被映射,妨碍关键的相互作用的小分子可以被鉴别。
  
    以M1-毒蕈碱受体为靶点设计化合物可增强认知能力并降低Aβ的水平,但没有M1受体的靶向选择性同时会有剂量限制的副作用,这些妨碍了它们的进一步开发,应该寻找高选择性的化合物。作用于特定通路的化合物已经在进行早期临床试验(新药CEP1347已进入治疗帕金森病Ⅲ期临床试验)。另外,5HT1A受体拮抗剂可以通过减少5-羟色胺能系统的活性使与AD关联的认知缺乏出现症状减轻,其原型化合物现已在Ⅱ期临床试验中取得突破性进展。 

 

我要评论

】 【打印