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非甾体抗炎药洛索洛芬钠的合成工艺研究

2005/7/1/10:33 来源:中国医药工业杂志 作者:武汉化工学院 刘安昌等

   [摘要]目的:改进合成工艺,缩短合成路线,提高总收率。方法:以甲苯为原料,合成2-对溴代甲基苯基丙酸。再在乙醇、DMF溶剂和氢氧化钠的条件下,与2-乙氧羰基环戊酮进行烷基化后直接水解,脱羧成盐得洛索洛芬钠。结果:经IR,1H-NMR光谱鉴定,产品结构与洛索洛芬钠一致。结论:该合成路线较短,总收率40%以上。


  [关键词]洛索洛芬钠;合成;烷基化


  [中图分类号]R914.5;R971.1  [文献标识码]B


  [文章编号]1003-3734(2000)11-0765-03

 

   [Abstract]Objective:For improving and shortening synthetic process and raising yield.Methods:2-(p-bromomrthyl phenyl)propionic acid is prepared from toluene,and alkylated with 2-oxocyclopentane carboxylate in medium of ethanol,DMF,and sodium hydroxide,and loxoprofen sodium is obtained following the product of the former reaction is hydrolyzed and decarboxylated.Results:The product thus obtained is identified with IR and 1H-NMR.Conclusion:A shorter new process for synthesis of loxoprofen sodium is established with a yield of >40%.


    [Key words]loxoprofen sodium;synthesis;alkylation

  洛索洛芬钠(loxoprofen sodium)是日本三共公司1986年开发上市的非甾体抗炎药,其镇痛作用明显优于其他丙酸类药物,适用于慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、肩周炎、手术后外伤及拆线后的镇痛消炎。

1 合成路线

  Terada[1]于1984年报道了4种合成工艺,陈芬儿等[2]在此基础上以甲苯为起始原料,经酰化、缩酮、重排、水解等步骤合成化合物2,进一步合成了最终产物1。但其合成路线太长,总收率低。


  日本专利在光照和过氧化苯甲酰催化下,将溴滴入2的正己烷溶液中,合成了化合物3[3]。我们改用廉价的石油醚作溶剂,得到了较好的效果。


  陈芬儿等[2]将化合物3用乙醇酯化后与2-乙氧羰基环戊酮缩合,经过水解得到化合物5,此路线过长。我们将化合物3直接与2-乙氧羰基环戊酮在溶剂二甲基甲酰胺(DMF)中缩合得化合物4,再经水解得化合物5。此路线去除了化合物3的酯化步骤,并使总收率提高到40%(文献[2]值为35%),合成路线见图1(略)。

2 实验结果

2.1 2-对甲基苯丙酸(2) 2-对甲基苯丙酸(2)的合成按文献[2]的方法合成得到。


2.2 2-对溴代甲基苯丙酸(3) 将化合物(2)(82g,0.5mol)、石油醚(300ml)置于干燥反应瓶中,搅拌溶解后,冷却至10~15℃。在150W灯光照下,加入适量过氧苯甲酰引发剂,滴加溴素(81.6g,0.51mol),反应0.5~1h后,有白色固体形成;约4~6h内溴滴加完毕,继续搅拌至反应液为淡红色。过滤,用10%亚硫酸钠溶液洗涤,干燥,得粗品。用石油醚(60~90℃)和醋酸乙酯(4∶1)重结晶,得白色针状晶体,收率65%~70%,mp128~130℃,IR(KBr)ν(cm-1)1 710,1 600。


2.3 2-[4-(1-乙氧羰基环戊烷-1-基甲基)苯基丙酸(4) 将2-乙氧羰基环戊酮(23.4g,0.15ml)、乙醇50ml及DMF80ml,加入反应瓶中,搅拌均匀后加入氢氧化钠(6g,0.15mol)升温至(45±2)℃,氢氧化钠溶解后开始减压蒸出部分溶剂,同时徐徐升温,当溶剂馏出温度为75℃时,反应物有固体析出,降温至40℃滴加化合物(3)(25g,0.102mol)的DMF溶液40ml,滴毕后继续保温6~7h。停止加热,放置过夜,有白色固体析出(NaBr)。将反应物倾出,加入70ml水溶解白色固体,加36%的醋酸12ml,调pH至7。用甲苯提取4次,合并有机相,有机相水洗3次,加Na2SO4干燥,除去溶剂得31g黄色透明油状物(4),IR(KBr)ν(cm-1):1 746.9,1 725,1 709.4。


2.4 2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基丙酸(5) 将化合物(4)粗品31g,25%硫酸80g,冰醋酸71.6g置于反应瓶中,搅拌升温至98~102℃,剧烈回流6~8h,冷却,反应物用甲苯40ml提取2次合并有机相,水洗2次,除去甲苯得粗品(5)27g,减压蒸馏,收集220~223℃/5~6mmHg馏份24.5g白色固体。


2.5 洛索洛芬钠(1) 化合物(5)5.5g溶于7.6%NaOH 20ml,室温搅拌1h,用盐酸调至酸性后,用乙醚提取,提取物水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂,残液溶于20ml乙醇,滴7.6%NaOH 10ml,室温搅拌2h,蒸除溶剂得白色固体结晶。用乙醇-乙醚混合液重结晶得白色固体5.2g,mp 196~198℃(文献[1]值为194~198℃),IR及?JH1,D,Z?-NMR符合结构特征。

 

[参考文献]

[1]Terada A,Naruto S,Wachi K,et al.Synthesis and antiinflammatory activity of [Cycloalkylmethyl phenyl]acetic acids and related compounds[J].J Med Chem,1984,27∶212-217.
[2]陈芬儿,刘安昌,户业丽,等.洛索洛芬钠的重排工艺研究[J].中国医药工业杂志,1998,29(12)∶531-533.
[3]日本公开特许[P].日本专利:161740(CA 1987;107:197802v),1987.

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