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药用辅料开发与应用呈三大发展趋势

2005/9/19/14:37 来源:中国医药报
   近年来,世界药剂辅料发展极为迅速,新辅料不断问世。近lO余年来开发的新辅料已达300多种,其中片剂辅料70余种,包衣材料20余种,新剂型、新系统及其他制剂用辅料100多种。不但品种大幅度增加,而且型号多、规格全。如丙烯酸树脂有数十个不同规格、型号的产品,卡波姆有5个产品,聚乙二醇有33个不同规格、型号的产品。它们可充分适应不同新剂型、新制剂的需要,有力地推动了制药工业的发展。


   目前,世界发达国家药用辅料的发展趋势是生产专业化、品种系列化、应用科学化。

    品种繁多质量提高

   除了传统辅料质量不断提高外,新辅料已发展到包括微囊、毫微囊、微球、毫微球、脂质体载体材料;前体药物载体材料;固体分散体载体材料;磁性载体材料;成膜材料;增塑剂、抛射剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂等 40多类上千个品种。特别是一些发达国家,研究与开发新辅料的专门机构应运而生,开发出大批具有特殊性能的新辅料。例如:聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸树脂系列、聚丙交酯系列等高分子聚合物辅料;黄原胶、环糊精、爱生兰、蒲鲁兰等生物合成多糖类辅料;淀粉甘醇酸钠、预胶淀粉、纤维素系列等半合成辅料;海藻酸、红藻胶、卡拉胶等植物提取辅料,以及甲壳素、甲壳糖等动物提取辅料等。辅料品种急居4增加,美国药典‘1980版收载的法定药剂辅料为260种, 1988版则增加为330种,1900版再增加为345种。目前美国药剂辅料已达1000种以上(不含规格与型号)。

    发达国家的辅料由专业厂家生产,如药品一样接受药政部门的监督检查,实施GMP管理,生产环境、生产设备优良,检测手段先进,测试仪器齐备,质量标准完善,产品质量高。发达国家还特别注重新辅料的应用研究,其特点是紧密结合生产实际,为研制制剂新剂型、新品种服务,为提高产品质量服务。研究的主要内容包括:新辅料的理化性质及其如何适用于制剂的开发和生产实践;结合先进生产设备和制备工艺,研究辅料与药物的配伍特性,筛选最佳辅料配方;进行辅料间的配伍研究,结合生产实际,寻找制剂最佳复合辅料,如avicel系列(系含有不同比例的微晶纤维素和羧甲基纤维素)和Sup. pciye(复合栓剂基质)等。此外,发达国家十分重视研究成果的推广应用,将成果或专利进行转让,到制剂厂进行应用指导和技术服务。发达国家的制剂研究单位和制剂生产企业也十分重视辅料的质量和质量标准的完善,力求使研究、生产的制剂质量稳定,除了执行药典及有关标准外,还增加了内控指标,以控制同一标准下出现的质量差异。

    当前药剂辅料开发的重点是:开发微囊、毫微囊、微球、脂质体、透皮给药系统等新剂型、新系统、新制剂采用的优良新辅料;胃溶、肠溶、阻湿等包衣材料;优良的缓释和控释材料;快速崩解材料和速释材料;可压性、流动性和抗黏性优良的填充剂、助流剂、抗黏剂;黏合性、崩解性优良的黏合剂;适合某类剂型或制剂通用的优良的复合材料或辅料处方;优良的透皮促进剂及其有关的压敏黏合剂、载体材料;生物降解高分子辅料。开发的特点是:多功能与专一性兼备;高质量与高性能并重;通过化学修饰或高分子聚合,在原有辅料基础上开发出更优良的新辅料;在创制一个新辅料之后,随机进行系统产品的研究,推出不同规格、型号的新产品,使其理化性质各具特点,以适应各种制剂的需要。

    辅料与制剂开发相辅相成

    在口服控释制剂、透皮控释制剂和靶向给药制剂等方面,辅料的应用极为重要。控释制剂适用于多种给药途径,可制成多种剂型,其包括药物贮库部分和控释材料部分。在药物量上即要保证治疗剂量需求,又要满足恒速释药需要;控释材料既要符合控释制剂的释药机制与适应范围,又要适应不同给药途径等。例如乙基纤维素具有黏合、填充、稀释、成膜等作用,可作为黏合剂、包衣材料、控释材料及微囊材料等,被广泛用于片剂、丸剂、微囊、乳膏及栓剂等的生产。现已发现以乙基纤维素为骨架材料直接压片生产控释型片剂,如用10、20、45、100厘泊4种黏度级别的乙基纤维素分别与吲哚美辛、茶碱和少量润滑剂干混后直接压片,可制成不同硬度的片剂,低黏度者可制得硬度较大且较长时间持续释药的控释片。最近美国FDA批准上市的降血糖新药格列吡嗪控释片(商品名GluctroXL)系采用胃肠道治疗系统(GJJS)释药技术开发的新型控释片。我国已开发上市的口服控释制剂有长效氨茶碱片、硝苯吡啶控释片等20多种,正在研制中的有美托洛尔胃内漂浮片、心律平渗透泵片等50种左右。

    透皮控释制剂也是目前国内外极为重视的新药、新剂型开发热点。其重要性仅次于口服剂和注射剂。透皮控释制剂以分子扩散为主,常见控释类型有膜控速型、骨架扩散控速型和微封密膜控速型三类。最常见的膜控速型释药材料有乙烯一醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚异西烯、聚乙烯等;骨架扩散控速型释药材料有聚乙烯酶醇(PVA)、聚维酮(PVP)、聚丙烯酸、海藻酸、硅橡胶等;微封密隔层一般是用不透性的铅塑合膜,粘贴层多用有机硅压敏胶,或用聚丙烯酸酯、聚异丁烯等,所用材料不得影响药物释放。研究表明,PVP是一种十分理想的透皮控释制剂材料,即易于释放药物,又能与皮肤或病灶紧密接触而提高疗效。国内还研究出一种新的透皮吸收促进剂月桂氮卓酮。其对止喘药喘舒灵的透皮吸收作用理想,含5%月桂氮卓酮的喘舒灵溶液12小时总透过百分率及稳态流量可增大l倍左右。

    国内已开发出的新透皮控释制剂有硝酸甘油、东莨菪碱贴膏等;中医药方面还开发出别具特色的脐眼贴膏、脚心贴膏等多种透皮吸收贴剂;并开发出经皮电离子透入药物传递体系、磁性橡皮膏等,可有效地提高经皮给药疗效。美国以十四烷酸异丙酯及硅氧烷弹性体制成的维拉帕米透皮释药糸统,对治疗心律不齐、心绞痛和高血压有满意疗效。印度开发的治疗支气管哮喘药特布他林透皮释药系统,由控释膜、贮药基质和被衬膜组成,控释膜由丙烯树脂Endron-git R1100及不同浓度的致孔剂(聚乙二醇4000,用量4%-20%)组成。经体外皮肤渗研究表明,该制品呈零级动力学释药,可获满意有效血药浓度的透皮速率,能维持有效治疗血药浓度24小时。

    靶向给药制剂是当前开发的热点,特别是抗癌药物靶向制剂:当前靶向给药系统发展较快的有前体药物合成和药物载体(如单克隆抗体、脂质体、红细胞、多种人工制备微球等),尤以脂质体研究开发引人注目。在药剂学中,将药物包封于磷脂质双分子形成的脂质膜并形成超微型球状制剂的脂质体,必须依赖于形成脂质膜的载体材料,即脂质体载体骨架的基础材料。现在广泛应用的有天然磷脂(如卵磷酯等)、半合成磷脂(如二棕榈酸卵磷酸酯等)及胆固醇3类。国外正在开发的脂质体药物有阿霉素、正定霉素、庆大霉素、哈霉素、两性霉素B、顺铂等。美国有三家脂质体公司已投入巨资开发阿霉素、两性霉素B、顺铂等脂质体。法国以喷雾干燥法研制肺部药脂质体,已获由大豆卵磷酯构成的多室脂质体制品,平均粒径7毫米,将阿糖胞苷、奥西林、色甘酸钠、谷胱甘肽等包封于此类脂质体中,可延长该药在4市部的滞留时间,而被吸收进入全身血液循环的量可减至最小程度,从而达到靶向给药目的。国内开发的脂质体制品亦不少,如鹤草酸、唐松草新碱、油酸、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、B一谷甾醇的脂质体制品等。特别是用中药或天然药物提取物开发的脂质体,如长春花碱、喜树碱、。三尖杉酯碱、苦杏仁苷及银杏叶提取物等的脂质体制品,引起世界关注。

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