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“中国版达菲”筑起流感“防火墙”(图)
2006年6月26日 9:50  来源:中国医药报  作者:白毅

    接过从军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室钟武副研究员手里递来的一粒小小的淡绿色和白色的双色胶囊,同时听到的是这样一句自豪的话:“今天,在宜昌长江药业的生产线上,我们可以生产自己的‘达菲’了!”  

    6月9日,由军事医学科学院毒物药物研究所研制、宜昌长江药业有限公司申报生产的磷酸奥司他韦(商品名军科奥韦)的原料药及胶囊获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书和生产批文,正式投入生产和储备,为我国预防和治疗流感在人类的爆发和流行奠定了牢固的基础。该产品的主要研制单位——军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室日前也被总后勤部记集体一等功。

中国版达菲

科研人员正在进行工艺研究

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  ■立选题思深虑远

  “选择这个研究课题当时是从维护国家公共卫生安全需要的角度考虑的。”军事医学科学院毒物药物研究所药物化学研究室主任、该研制项目负责人李松研究员这样说。站在国家的高度,考虑到可能引发全球流感大流行对我国经济和社会的影响,2004年7月,他有远见地提出了研究流感防治药物的设想。

  然而,要搞出一个创新药物,需要耗费漫长的时间,并要有充足的经费作为保证。“在已有药物中筛选评价,再进一步创新”。对,分两步走,取他人之精华,加吾辈之创新。李松的思路就这样打开了。

  选择什么药呢?美国食品药品管理局(FDA)目前仅批准了4种流感防治药物:金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦和磷酸奥司他韦。前两种由于存在神经毒性、严重胃肠道反应、长期用药易产生耐药、对乙型流感病毒无效等缺点,首先被研究人员Pass掉!后两类药则优势明显,属神经氨酶抑制剂,能抑制神经氨酸酶(NA),对甲、乙型流感病毒均有活性,且副作用少,不易耐药,更有效。其中,磷酸奥司他韦被认为是当时发现的特异性最高的抗流感药物。

  2004年7~8月,经过大量的文献调研等前期准备工作之后,研究人员将镜头定格在磷酸奥司他韦上。以这种新型抗流感药物为先头开展自主创新,一方面可最大限度地缓解流感爆发带来的社会与经济压力,另一方面可以提升我国抗病毒药物研究的自主创新能力。11月17日,药物化学研究室正式提出立项开展“流感防治药物磷酸奥司他韦的研究”,并得到军事医学科学院、总后勤部、科技部及北京市政府的大力支持。

  ■定工艺汰劣择优

  实验室阶段的研究随即展开!

  1999年,瑞士罗氏公司首先开发上市了磷酸奥司他韦胶囊(即达菲),但该公司生产原料药采用的是叠氮工艺路线,其缺点是易爆炸,生产存在危险性;对生产设备、人员、物品存储条件等均有较高的要求,生产成本较高;在反应中易产生致突变的副产物。针对这种情况,攻关小组决定首先啃这块硬骨头,改进这条工艺路线!

  11位研究人员,分为两个攻关小组,开始了罗氏的原始叠氮工艺路线和新工艺路线——非叠氮工艺路线的研究。成果在两个月后浮出水面!第一小组的3位博士、1位高级实验师、1位硕士不仅打通了罗氏的原始叠氮路线,而且还进行了改进,改进的叠氮工艺路线摒弃了原路线必须在无水、无氧条件下反应的严格限制,而使其能在有水的条件下进行,大大放宽了反应条件。

  由另外两位博士、两位硕士组成的第二小组,同样在两个月的时间内完成了非叠氮工艺的小试研究。非叠氮工艺路线不仅将由莽草酸得到关键中间体环氧化物的反应步骤由原始叠氮工艺路线的六步缩短为五步,即酯化、戊酮、甲烷磺酰化、立体选择性还原和环合,而且合成的安全性显著提高,有关物质种类更少,避免了易致突变副产物的产生。

  在进一步优化反应条件、反复比较几条工艺路线的优劣,认真分析可能出现的问题之后,2004年12月,以原军事医学科学院院长孙建中部长、研究室主任李松为负责人的攻关小组最终拍板敲定:将非叠氮工艺作为生产磷酸奥司他韦原料药的中试工艺!

  ■试生产勇克难关

  对于研究人员来说,其小试的难度也许并不算大。而要真正进入中试,甚至大规模生产,则并非易事!非叠氮工艺就连罗氏公司也仅仅处于实验室研究阶段而未能实现工业化!

  实验室研究中,投入的反应物量少,而且可以采取特殊的分离、提纯设备,工业化生产则复杂得多,考虑的因素千变万化!由莽草酸得到关键中间体环氧化物的五步再加上后续的七步,一共十二步反应,受到苛刻的条件所限,一步走错,全盘皆输!以制约生产能力的关键反应步骤立体选择性还原来说,其需要在深冷条件下进行,即零下36摄氏度至零下32摄氏度,如此低的反应温度要求外部的环境温度就更低了——至少在零下70摄氏度,而且需要使用强酸三氟甲磺酸作为催化剂,可想而知,设备是极易受腐蚀的,为此,他们从德国进口了设备,通过天津公司的组装,有效地完成了生产设备的保障。

  第一批中试时,按照小试条件操作,一点问题没有,得到了漂亮的产物!第二批、第三批……效果并不太理想,有时反应不完全收率太低,有时应该出现白色结晶物却得到了油状物,着实让在实验室中的攻关人员煞费脑筋!

  2005年4月离京前往工业化生产基地时树叶初泛新绿,回京时已是满枝碧翠!在整整连续5个月的时间里,攻关小组成员之一、高级实验师谢云德只能从电话之中听到一人在家备战中考的女儿亲切的呼唤。埋头基地,指导生产,成了他全部生活的重心!

  经过反复摸索反应条件、确定质量控制点,研究人员终于建立了稳定的大生产工艺,得到了质量稳定可靠的磷酸奥司他韦,而且产品中需要控制的有关物质较罗氏公司的叠氮工艺更少,有关物质的限度更高(全部低于0.1%),这就意味着用药更加安全。

  拿到临床批文后,临床试验随之在北京军区总医院展开,科研人员重点考察了人体生物利用度和生物等效性。结果显示,受试制剂(军科奥韦胶囊)对参比制剂(达菲)的相对生物利用度为105.8%±17.7%;利用方差分析及双单侧t检验分别对受试制剂和参比制剂进行生物等效性评价,表明受试制剂和达菲具有生物等效性,且未发现不良反应。

  ■凭实力喜获授权

  凑巧的是,几乎在同时,2005年10月,我国发现了第一例人禽流感病例。

  当月中下旬我国发改委曾向罗氏公司提出采购防控用药“达菲”进行流感药物的储备,然而,罗氏反馈说要等到2008年才能供货,也就意味着我国将面临长达3年无药可用的尴尬和险境,这不仅威胁到国人的健康,也令世界不安。

  由于罗氏公司在我国已申请了磷酸奥司他韦的化合物专利和一些衍生物专利,因而进行该药的研制生产将受到严格限制。当时,迫于世界禽流感疫情的危急状态,罗氏公司开始在全球进行授权生产评估考察。12月2日,瑞士罗氏公司的考察团来到上海,经过十个问题的第一轮答辩之后,军事医学科学院和宜昌长江药业的合作申请在我国申请单位中位列第一。但由于生产厂家远在湖北宜昌,时间紧,前往实地进行第二轮考察的想法直到第二年的2月19日才成为现实。

  考察的第二天,当瑞士罗氏公司的生产总监在考察到库房时,提出要看看关键中间体环氧化物,陪同人员将手伸向一只最近的包装桶时,他说:“No(不)!”,指了指远处另一只桶,当第二桶中的环氧化物落在他的手里,仔细看过外观性状色泽之后,冬日里,他的笑容犹如一抹暖阳:“Veryfine(非常好)!”

  带着对生产能力和产品质量的双重满意,考察团踏上了回程。3月16日,瑞士巴塞尔,罗氏公司正式签署协议授权深圳东阳光实业发展有限公司旗下的宜昌长江药业有限公司和广东东阳光制药有限公司生产达菲,授权范围很广,包括API(活性药物成分)的物质和颗粒剂。虽然这只是薄薄的一张纸,但这意味着,再通过国家食品药品监督管理局的审核批准,就可以合法地生产罗氏公司占有多项专利的磷酸奥司他韦了!

  如今,军科奥韦原料药的生产能力达到4吨/年,而且一旦国家需要,预留生产线全部投产其产能将迅速增加,可以说是目前世界上生产能力最大的单一原料药生产线;胶囊生产能力达到10亿粒,一旦出现流感疫情,可以满足国内的药品储备和供应能力。值得骄傲的是,随着6月9日,国家食品药品监督管理局批准了原料药的新药证书和生产批文,世界首条以非叠氮法工业化生产磷酸奥司他韦原料药的工艺路线诞生了,这条工艺路线生产的磷酸奥司他韦原料药可以说是目前质量标准最高的磷酸奥司他韦原料药!

  虽然,我们希望流感大爆发永远远离我们的生活,但如果有一天不期而遇,有“中国版达菲”在手,我们战胜疫情的信心会更坚定一些! 

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