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头孢生产两套工艺路线之争引导产业进步

2006/7/3/07:57 来源:中国医药报 作者:吴惠芳 巴艳凤
  头孢生产的“两套工艺路线”,是指生产头孢的中间体7-ACA和头孢他啶,各有一套不同的生产工艺路线。在成熟的生产工艺上,中间体7-ACA的一条生产路线是发酵半合成化学法,另一个是发酵酶法;头孢他啶也有两种生产工艺路线,一条以7-ACA为起始物的路线,另一条则以GCLE为起始物的路线。目前国内制药行业上述两套工艺路线都实现了产业化,但是业内更关心的是哪套工艺线更具优势,更能代表未来的发展方向。 

  发酵酶法具有远期优势 

  目前,国内外制药行业共同关注的一个话题是,绿色酶法生产技术在环保与成本上是否更具有优势。当前产业化较为成熟的品种之一就是7-ACA。早在1996年,河南南阳普康药业就引进了酶法生产线,但由于种种原因没有继续生产。另外,酶的生产成本高,短时间内不会产生效益,所以国内推广得比较慢。但时隔十年,业界已经有了这样的意识和观念:即从环保和降低成本的理念出发,酶法是发展方向。因此,转变头孢中间体的生产方法,以酶法替代化学合成法的呼声越来越高。

  2005年之前,酶法技术在我国制药行业虽有应用,但并没有普及。比如河北中润制药,既有发酵酶法工艺,也有化学合成法工艺。但大多数制药企业还是采用了化学合成法。珠海联邦制药在四川彭州的合资工厂,从今年1月起正式采用发酵酶法生产7-ACA,至今已达到每月50吨左右的产量。而且产品的质量、得率和色泽都与化学合成法生产的产品没有差异。据珠海联邦制药的销售人员透露,该公司除满足自己的需要外,还出口一部分7-ACA。

  那么,酶法与化学合成法,究竟哪种工艺路线下的产品质量更好?成本更低?这个问题还有待于业内专家、生产企业以及下游用户进行综合考证。

  四川抗菌素研究所研究员刘家健多年致力于发酵类抗生素的研究,特别是头孢类药物。他认为,目前对从两种生产路线得到的最终产品的质量要求应该是一样的。在成本上,由于酶法技术前期投入较大,并且需要一段时间的技术消化和成长,所以现在酶法与化学合成法相比没有本质的区别。这种优劣差异还需要长时间的实践和经验积累,化学法技术更加稳定,容易控制,在成本上现在还不能说一定就比酶法高。

  珠海联邦制药的技术人员也有同感。眼下他们酶法工艺中酶的利用率还没有达到理想水平,因此成本肯定要比化学合成法高。他们期待的是,酶法生产过程中环保与酶的利用率的提高带来好的效益——由于减少了有机溶媒的使用,就减少了有害物质的排放机会,同时也减少了环保的投入。从世界可持续发展的角度考虑,这类环保型技术一定是未来的发展方向。

  那么,下游用户是什么看法呢?齐鲁安替制药公司是国内专业化生产头孢菌素的企业,他们既使用过酶法生产的7-ACA,也用过化学合成法生产的产品。他们认为,如果就同等质量标准的7-ACA来说,两种工艺的产品对于合成头孢曲松、头孢唑林等下游产品没有什么区别。但是,不同厂家、不同质量的7-ACA的确有明显的差别。也就是说,无论是酶法生产的还是化学合成法生产出来的产品,如果质量不稳定,都会对下游产品带来不利影响。比如欧洲某厂曾将质量不好的酶法生产出来的7-ACA销售给中国和印度的企业,给中、印的下游企业都造成了损失。所以,下游企业主要看的是产品本身的质量。

  据业内人士介绍,国外特别是欧洲山德士Biochem公司(现为诺华旗下原料药厂),他们有十多年的酶法工艺经验,无论在酶的活性还是回收利用率上,都已达到了较高的水准,因此,他们的生产成本就低于化学合成法。酶法工艺路线的关键是回收利用,以及能够在自动化生产工艺过程中实现稳定的控制力,才能保证工艺的稳定性、可控性和最终产品的质量。而我们的国产酶无论在稳定性、活性还是利用率上,都与意大利、瑞士、法国等有一定差距,成本压力也很难让企业承受,这也是酶法技术在中国迟迟没有得到普及的原因。

  今年4月底,上海生命科学院与长沙市签订了《关于共同推进长沙国家生物产业基地创新体系建设》协议,其内容之一就是与我国专业药用酶科技企业湖南福来格生物科技有限公司共同开发系列合成催化酶。在国内市场,国产酶已经在珠海联邦成功实现了产业化,这给行业开了个好头。当然,酶法工艺的难度更大,对工艺的控制能力要求更严,也使行业竞争提高了门槛。

  最近有消息说,健康元旗下的河南焦作生物制药酶法7-ACA也将在年底下线。综合来看,近两年新上马的7-ACA,多数采用了酶法工艺路线。可以预见的是,未来的7-ACA市场会形成环保竞争和成本竞争两大势力,但是眼下还是分不出高低。 

  GCLE挑战7-ACA 

  头孢他啶属于第三代头孢产品,与头孢曲松、头孢哌酮和头孢噻肟相比,在市场和生产规模上不是一个层次。但是近两年头孢他啶成倍增长。与其他第三代头孢不同的是,头孢他啶也有两条公认可行的工艺路线,一个是以ECLG为起始物的路线,另一个则以7-ACA为起始物。目前国内比较大的头孢他啶生产企业中,广州白云山化学药厂是用GCLE路线生产的,而齐鲁安替制药、哈药总厂采用的是7-ACA起始物。哪个路线更有优势?这又是一个难辩的话题,相比之下,似乎成本更引人关注。

  GCLE最早是日本大冢化学的专利产品,到现在已有十多年的历史。我国生产GCLE的企业达到了三四家,使得GCLE的价格由原来的1800元/公斤降到不足1000元/公斤。从这个意义上讲,三年前GCLE与7-ACA相比,当然7-ACA更便宜,但是GCLE降价后,这个差距就缩小了。此外还有一个先决优势,GCLE的前体是青霉素,而我国又是青霉素生产大国,青霉素价格低,供货充足,这也为GCLE提供了一个好的基础。但是,7-ACA并不是弱者,由于7-ACA的分子量小于GCLE,这样,同样质量的产品用7-ACA,就能多产出头孢下游产品。关键是,两条路线本身谁更有稳定的过程控制能力和更优化的过程环节,最终体现在成本和质量的优势对比如何。

  从工艺路线之争可以看出,原料药营销是在成本最低与产品质量最佳之间寻求平衡,市场认可的是质优价廉的产品,而不只是概念上的优劣。

  头孢产品两套工艺路线之优劣比较是一个长期的过程,既是一个技术过程,也是一个经济效益过程。就当前的状况来判断谁能代替谁、或谁比谁更好都是不客观的。但是,正是这种差异化才能促进产业的进步,才能使投资更加理性,才能使企业找准自己更适合的发展方向。

  2004~2005年国内7-ACA产量与下游产品消耗(单位:吨) 

品名项目
2005年消耗7-ACA数量
2004年消耗7-ACA数量
头孢唑啉钠
688
519
头孢曲松钠
695
502
头孢曲松酸
250
142
头孢哌酮钠
194
138
头孢哌酮酸
75
63
头孢噻肟钠
473
284
头孢呋辛钠
56
48
头孢他啶
102
71
7-ACA出口消耗
197
93
合计需求消耗
2730
1860
7-ACA实际产量
3059
1300
供需差异
329
-560

 

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