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严控工艺过程提高中药注射液“安全指数”

2006/7/19/11:30 来源:中国医药报 作者:薛东升 荆树中

    中药注射液作为我国独创的中药新剂型,具有生物利用度高、疗效确切、作用迅速等特点,近年来应用越来越广泛。但是,不断出现的不良反应事件使人们对中药注射液的安全性产生质疑。究其原因,除了用药方面的因素之外,制备工艺落后和质量标准不完善等也是主要隐患。河南省新谊医药集团在中药注射液的生产过程中通过采用新工艺、新技术、新设备,并完善和提高质量标准,从而较好地保证了制剂的疗效和安全性。经过近几年的中药注射液生产实践,他们在生产方面总结出一套可以借鉴的经验。

    ■保证药材品质

    新谊医药集团生产技术部的有关负责人员介绍说,原料药材品质不稳定,势必造成产品质量不可控。因此,中药注射液的原料药材必须采自GAP生产基地,企业对于中药材的内控标准尤其是含量测定项应高于国家标准,并且企业应采用指纹图谱等检测技术,以最大限度地保证药材质量。

    ■尽量去粗取精

   
根据“依证随方确认提取有效成分”的原则,中药注射液生产企业应对处方中的每味药进行研究分析,如对痰热清注射液须确认熊胆粉中所含的熊总胆酸,山羊角中所含的总氨基酸,黄芩中所含的总黄酮,金银花中所含的有机酸类,连翘中所含的木脂素类成分。这些成分的药理作用均与产品的功能主治相对应。然后,根据各类有效成分的理化性质,对每味药分别进行单独提取、分离和纯化,尽量提纯所需有效成分,去除无效和未知成分。例如对熊胆粉采用碱水解、动态有机溶剂提取和结晶法,去除蛋白质、胆色素、胆固醇无机盐等杂质,使提取物中熊总胆酸的含量达到90%以上,并通过控制不同胆汁酸的比例进一步提高疗效和安全性;对山羊角采用酸水解、碱中和及分步醇沉法去除杂蛋白、无机离子,控制提取物中总氨基酸的含量不低于70%;对黄芩采用水提酸醇法精制,严格控制醇处理温度和酸化pH值,使提取物中黄芩苷的含量达到90%以上;金银花与连翘均采用水提醇沉及有机溶剂萃取法进一步精制,分别使提取物中有机酸类成分(以绿原酸为主)和木脂素类成分(以连翘苷为主)的含量达到50%以上,并有效地去除致敏性成分,从而保证制剂的安全性。

    在配液过程中,应根据每味提取物的性质,分别在不同的pH值条件下将其单独溶解,稳定后按先后顺序进行混合,并在混合过程中巧用一些主要有效成分(如熊总胆汁酸钠盐)具有天然表面活性剂的作用,作为该注射剂的增溶剂,并采用复合溶媒进一步增溶,使注射液的澄明度更佳,稳定性更好。

    过滤可依次采用一般过滤、微滤、超滤和终端过滤,严格控制操作温度和压力,以更好地保证过滤效果。同时,采用洗灌封联动生产技术,进一步避免污染,保证产品质量。

    ■采用新技术、新设备

    在中药注射剂的制备过程中,可采用动态连续提取、液-液萃取、减压浓缩和真空干燥、超滤、自动化控制等多项新技术,以保证有效成分的充分提出和进一步分离纯化,及避免热敏性成分被破坏,保证制剂的澄明度和稳定性;并可引进中药提取自动化控制系统,对提取和制备过程中的生产环节、工艺条件、各项参数进行在线监控,减少人工操作时人为因素的影响,保证产品质量和批与批之间收率的稳定性。

    此外,注射液的的内包装采用进口低硼硅玻璃管制成的西林瓶和镀有聚四氟乙烯膜的溴化丁基胶塞包装,代替传统的安瓿瓶包装,可避免灌封操作过程中可能造成的剂量不准确、焦头,以及生产、运输和使用过程中易破损、易污染等安全隐患。

    ■建立严格的内控标准

   
在中药注射液的质量控制方面,除严格按照国家药品标准进行检验外,企业还应建立一整套从原药材、中间体、半成品到成品的内控标准,采用薄层扫描法、紫外分光光度法、高效液相色谱法(UV检测器和ELSD检测器)分别对有效成分进行含量控制及指纹图谱检测,同时对不溶性微粒、无菌、溶血性、过敏性、刺激性、异常毒性等安全性指标进行严格检验和控制,以使产品制备全过程处于可控状态,保证制剂疗效和安全性。

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