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抗HIV化学药研发思路明晰 不断推陈出新

2006/8/14/11:50 来源:中国医药报 作者:张宏梁 肖宏
    当前,抗艾滋病病毒(HIV)药物研究不断翻新,一些新的抗HIV药物相继问世。截至2005年11月,共有26个抗HIV药物被美国食品药品管理局(FDA)批准投入市场。相关研究表明,已有的抗HIV药物只能降低HIV感染者体内的病毒载量,而不能根治艾滋病,所以开发新型抗HIV化学药物仍然任重道远。

    ■药物设计思路明晰

    已有的研究表明,HIV入侵细胞可大致分为5个阶段:第一阶段,HIV外膜的糖蛋白gp120特异性地与T淋巴细胞表面的CD4分子结合,并与辅助受体(CCR5,CXCR4等)结合,介导HIV外膜与靶细胞发生融合,将HIV病毒核心颗粒释放进入靶细胞。第二阶段,HIV进入细胞后,病毒的反转录酶以病毒RNA为模板,反向转录成双链病毒DNA。第三阶段,部分合成的双链DNA以核酸-蛋白复合体的形式转运到细胞核内,通过病毒的整合酶与宿主细胞DNA整合。第四阶段,病毒DNA在宿主细胞内转录成mRNA,并经过剪接、翻译,合成病毒所需的结构蛋白。第五阶段,已合成的蛋白与病毒在细胞膜上重新装配形成新的病毒颗粒,通过芽生从细胞中释放。

    依据HIV感染细胞的5个阶段特点,设计抗HIV化学药物的思路就得以明晰,可以划分为针对HIV的五类抑制剂:进入宿主细胞抑制剂,逆转录酶抑制剂,整合酶抑制剂,蛋白酶抑制剂(PIs)和装配及释放抑制剂。

    ■进入抑制剂新品种频现

    进入抑制剂是通过阻止HIV和宿主细胞的粘附融合而达到抑制HIV复制的目的。其靶点包括宿主细胞膜受体和病毒外膜蛋白。

    目前惟一获FDA批准上市的进入抑制剂是恩夫韦地。恩夫韦地能和HIV膜蛋白gp41结合,从而抑制HIV和宿主细胞的融合。Vicriviroc(SCH-D)和Maraviroc(UK-427,857)是目前正在进行I鄄II期临床试验的两种进入抑制剂。试验将研究它们对那些接受其他抗逆转录药物治疗失败的HIV感染者的效果。已经完成的临床I期和II期的结果显示,这两个药物都具有很高的安全性,并能有效降低HIV感染者的病毒载量。另外,PRO542、TNX-355、SP01A和西夫韦肽均通过了临床I期安全性试验,正在进行临床II期试验,以期确定药物对HIV的药效。其中,由我国科研人员自行研制的西夫韦肽是一类抑制HIV膜蛋白gp41的进入抑制剂,和恩夫韦地具有相同的药理,但其药效比恩夫韦地高20倍,是一个很有前途的抗HIV药物。已完成的Ⅰ期临床试验表明西夫韦肽有很好的安全性,其Ⅱ期临床试验已在今年年初开始进行。另外还有AMD070、PRO140、AK602、BMS-378806等4个药物正在进行临床I期试验。

    ■逆转录酶抑制剂研究逐渐深入

    逆转录酶抑制剂通过抑制HIV逆转录酶,使HIV不能复制从而抑制HIV感染。它可分为两类:核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。

    目前处于临床试验阶段的核苷类逆转录酶抑制剂主要有DFC(Dexelvucitabine,Reverset)、Elvucitabine、DAPD(Amdoxovir)和MIV-210(FLG)等4个,这4个药物都已经通过I期临床安全性试验。其中Elvucitabine、DAPD和MIV-210均同时具有抗乙肝病毒(HBV)的效果,Elvucitabine对那些接受拉米夫定治疗失败的HIV感染者也有效。临床II期试验将进一步研究这些药物治疗HIV的药效,以及它们对那些接受拉米夫定、齐多夫定等已有药物治疗失败的HIV感染者的治疗效果。

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