根据表1所示的数据，无论活性预混合料采用无水乳糖或淀粉配制时，最终粉末的RSD偏差并不显著；然而，平均药物含量的偏差较为显著。对于采用无水乳糖制成的批次，无论是最终粉末混合物还是片剂，其预混合料制剂的平均药物含量都比采用淀粉作为其预混合料制剂的测定结果要低。采用微晶纤维素作为预混合料制剂的待测样品片剂RSD为3.19％，而淀粉作为预混合料的待测样品的RSD为1.25。RSD越低，粉末混合度或片剂的含量均匀度越好。
材料
● 模型药物：活性药物。
● 无水乳糖：作为片剂填充剂。
●善达，直接压片级（淀粉1500）：作为崩解剂和粘合剂
● 微晶纤维素（Avicel PH 102）：可直接压片的赋形剂
● 硬脂酸镁：作为润滑剂。
方法
每批试验待测物均是通过将活性药物成分与一部分无水乳糖（LA）、淀粉 1500（STA）或者微晶纤维素（MCC）相混合，并用卧式粉碎机粉碎通过#000号板，以中速向前冲击以便在预混合料中实现药物的均匀分配。然后所得的预混合料与剩下的一部分所用的赋形剂以及其它配方组分（除了润滑剂以外）混合15分钟，随后通过a#0号板并以中速穿过混合物。加入硬脂酸镁然后混合5分钟。最终颗粒用装有″165标准凹面冲头的高速压片机（Manesty B3B）压片。含量均匀度的研究采用所得的试验待测物进行。
最终粉末混合物和片剂的含量均匀度和分离特性研究
●最终粉末混合物的含量均匀度
用采样器在置于双筒混合机内的最终粉末混合物的不同部位根据已经确认的抽样方案抽取至少10个随机样品，进行含量均匀度测定。采用的抽样方案应考虑采样位置，应包括顶部、中部、底部和壁部采样。换句话说，它应能抽取整个粉末混测定其药物含量。
●片剂的含量均匀度
片剂从整个压片过程的开始、中间和结束阶段抽样，含量均匀度测定需30片片剂，方法也采用上述的HPLC（高效液相色谱）方法。
● 分离特性研究
分离趋势采用特定分离槽进行研究(图1)。
它表示分离槽在震动加压后样品粉末的混合情况。粉末混合物从双筒混合机（50g）中随机采样，并装入分离槽中。然后将加载后的分离槽在实密度测定仪（Vanderkamp制造）上夹紧，该测定器能施加4赫兹的低频率振荡，以便模仿压片过程中的振荡。在测试过程中需振荡100个来回。振荡后，用刮刀对分离槽内的样品连续取样。待测样品重170毫克(相应于片剂重量，即检查规模），测试方合物中具有代表性的随机样品。采样后的样品采用HPLC（高效液相色谱）法采用与测试粉末混合物和片剂相类似的HPLC（高效液相色谱）法。
结果与讨论
采用无水乳糖、淀粉和微晶纤维素作为制备活性预混合料的载体所配制的3种配方的含量均匀度数据如表1所示。
这些发现得到了采用上述分离槽进行的分离特性研究的进一步支持。图2、3和4分别显示了采用无水乳糖、微晶纤维素和善达制备的3种粉末混合物的分离曲线（振荡后）。在这些分离特性研究中，在震荡槽各个高度处进行药物含量的测定（图1），并将所有样品平均值的偏差用于估计药物在整个震荡槽中的分布。药物含量与粉末部位的关系可通过绘制采样圆筒不同高度水平处的样品平均值偏差显示。采用无水乳糖作为活性预混合料载体（图2）制备的配方分离曲线反映了一种趋势，即上部粉末床层中药物含量会逐渐减少。
粉末顶部药物含量减少很可能是由于震动过程中颗粒的穿流作用增加所致。这将导致产生4.75％的RSD。采用微晶纤维素（图3）制备的配方的分离曲线表明在震动圆筒内上部的粉末中存在药物的累积现象。这可能是由于粗颗粒载体（粘附的药物颗粒含量较高）在颗粒床层上部的运动所致。这将导致产生4.26％的RSD。
图4显示了采用善达作为活性预混合料制备的配方的分离曲线。在这种情况下，未观察到颗粒床层上部存在任何药物含量减少或迁移的现象。震动后的RSD等于3%。
这些定量数据也得到了扫描电子显微镜（SEM）的数据支持，当采用善达作为预混合制剂的赋形剂时扫描电镜可以得到有序（粘结性）混合的配方。善达能够得到均匀的混合物的事实可能与它极强的粘附特性有关，这种特性来自于它的预胶化特性和内在的高含水量(约10%)。湿度对于形成稳定均一的粘性粉末的作用是由于存在极性很高的水分子而形成氢键，这种情况下的湿度可能是化学吸附作用或者物理吸附作用产生的（Gregg和Sing，1982）。湿度在形成高粘度单元中的明显作用表明，在某些方面可将有序混合现象归因于自由能变化所导致的自颗粒化的形成(Staniforth, 1985)。
本产品生产规模的批次（4,000,000片的片剂）采用善达作为预混合料的载体。所生产的片剂测定结果表明其含量均匀度较高（平均药物含量99％，RSD＝2％；图5）。
结论
1. 低剂量片剂配方非常具有挑战性，生产过程中可能存在与含量均匀度和物理稳定性相关的问题，需对其进行控制。
2. 在配方/工艺开发过程中特定步骤的赋形剂的合理选择是开发均匀、不易分离的低剂量配方时所需考虑的关键因素。
参考文献：
1. Gregg S.J. and Sing. K.S. W. (1982). Adsorption, Surface Area and Porosity. 2nd Edition London: Academic Press.
2. Orr, N.A. and Sallam, E.A. (1978). Content uniformity of potent drugs in tablet. J. Pharm. Pharmacol. 30, 741-747.
3. Staniforth J.N, Ahmed, H.A. and Lockwood, P.J. (1989) Quality assurance in pharmaceutical powder processing: Current developments. Drug. Dev. & Ind. Pharm. 15 (6&7), 909-926.
4. Staniforth J.N., (1985). “Ordered Mixing or Spontaneous Granulation”, Powder Technol. 40, 73-77
5. Train, D. (1960). Pharmaceutical aspects of mixing solids. Pharm. J. 185, 129-134
