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热门新型医药中间体及其制备工艺介绍
2007/5/22/09:16  来源:慧聪网制药工业行业频道
 
    医药作为精细化工领域中重要的行业,成为近十年来发展与竞争的焦点,随着科学技术的进步,许多医药被源源不断的开发出来,造福人类,这些医药的合成依赖于新型的高质量的医药中间体的生产,新药受到专利保护,而与之配套的中间体却不存在那样的问题,因此新型医药中间体国内外市场和应用前景都十分看好。新型医药中间体品种众多,不可能完全介绍,本文简要介绍近年来国内开始研究、非常值得关注的新型的医药中间体及一些重要医药中间体的新工艺。 

    1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇 

    非甾体消炎药物萘普生有多种合成方法,其中羰基化合成路线的高选择性、环境友好性,使得羰基化合成的非甾体消炎药优于传统的路线。羰基化合成萘普生的关键中间体就是1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇。国内湖南大学以2-甲氧基萘为原料,采用1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲盐酸催化溴乙酰基化、乙酰基化和常压下钯多相催化加氢还原,经过1-溴-2-甲氧基萘、5-溴-6-甲氧基-2-乙酰基萘等中间产物最终得到产品。 

    4-丙硫基邻苯二胺 

    4-丙硫基邻苯二胺是高效广谱驱虫药物阿苯达唑的关键中间体,阿苯达唑是20世纪80年代末才上市的新药,对人体和动物毒性低,是苯并咪唑类药物中药性最强的。以邻硝基苯胺为原料,与硫氰酸钠在甲醇存在下,经过硫氰化、丙基溴取代得到4-丙硫基-2-硝基苯胺,然后还原得到4-丙硫基邻苯二胺,由于4-丙硫基-2-硝基苯胺结构上含有丙硫基,因此其还原成4-丙硫基邻苯二胺是其中关键,国外研究采用镍或铂系金属催化加氢技术都因为催化剂易中毒或者丙硫基易破坏而难以工业化;而水合肼还原易爆炸;因此最适合工业化生产以硫化钠还原法来合成,尽管会产生一定含盐废水,但是技术可*。另有报道国内外研究一氧化碳催化剂还原法,但是离工业化尚有距离。 

    α-亚甲基环酮 

    α-亚甲基环酮是许多具有抗癌活性药物的活性中心,其含有α,β-不饱和酮结构属于抗癌活性基团的隐蔽基团,成为合成很多重要环状抗癌药物的重要中间体。文献报道合成路线有三,1)是环酮和甲醛的羟醛缩合;2)由Mannich反应产生β-二烷基胺甲基环酮,产物胺或季铵盐的热分解产生α-亚甲基环酮;3)是环酮与草酸二乙酯缩合后,与甲醛反应得到α-亚甲基环酮。国内中科院广州药物研究所开发出分别以环戊酮、环已酮、异佛尔酮分别与草酸二乙酯反应后,反应产物再与甲醛一起反应得到相应的α-亚甲基环戊酮、α-亚甲基环已酮和α-亚甲基异佛尔酮等。其中第一步要在溶剂存在下反应,溶剂一般选用二甲基亚砜和四氢呋喃等。 

     4,4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯 

     4,4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯是重要的心脑血管疾病治疗药物尼伐地平的中间体,尼伐地平是由日本藤泽药品公司开发,1989年上市的第二代钙拮抗剂,是目前国际市场上主导的心脑血管疾病治疗药物,国内尚没有生产。以乙醛酸为原料与原甲酸三甲酯在浓硫酸存在下合成得到二甲氧基乙酸甲酯,后者与乙酸甲酯、甲醇钠反应得到4,4’-二甲氧基乙酰乙酸甲酯。 

    C3-氯代头孢烯酸 

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