医药原料药：他唑巴坦及其中间体合成研究

    他唑巴坦（tazobactam）是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类b-内酰胺酶抑制剂。化学名3a-甲基-7-氧代-3b-（1H-1,2,3,-三唑-1-亚甲基）-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2a-羧酸4，4-二氧化物，，其最早由HallT.W[1]等人从6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillianicaicd,6-APA）出发制得，它的结构是在舒巴坦的基础上增加一个三氮唑环，以提高抑酶效果，它是目前临床效果最佳的b-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性高；活性低；毒性低；抑酶活性强等特点。1992年，他唑巴坦的复方药物他唑巴坦/哌拉西林（1:8）首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。

    他唑巴坦的结构图

    1他唑巴坦的合成方法

    他唑巴坦是目前临床应用效果最好的b-内酰胺酶抑制剂之一，目前国内外对其合成及临床应用的研究一直十分活跃，随着有机合成水平的不断提高，它的合成路线及其工艺不断得到完善。他唑巴坦的合成根据所采用的原料不同，主要有三条合成路线，分别以舒巴坦，青霉素G钾盐，和6-氨基青霉烷酸（6-APA）为起始原料。

    1.1以舒巴坦为原料

    图1.1

    有人采用舒巴坦为原料，经叠氮化、保护、环合和脱保护合成他唑巴坦[2]（见图1.1）。这条路线主要存在以下两个缺点：

    （1）原料价格高，舒巴坦是以6-APA为原料，经重氮化、氧化，氢解、脱溴等几步反应制得的，收率仅为40%多，市场上以原料药形式出售，价格较高。

    （2）甲基的直接叠氮化反应难于发生，产率很低，是制约本合成路线的关键所在。邻位的硫已被完全氧化且甲基上没有其它取代基的情况下，叠氮化反应是非常困难的。

    因此，这条路线只能作为理论研究丰富他唑巴坦的合成方法，并不能用于实际生产中去。

    1.2以青霉素G钾盐为原料

    MicetichR.G和MaitiS.N等人1986年报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线[3,4]，这条合成路线除前四步反应外，其余步骤与以6-APA为原料的合成路线完全吻合。其前四步（见图1.2）：

    图1.2

    此路线优点在于青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜的多，缺点在于它同样使用了危险易爆的物质和在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率与前法相当。

    1.3以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料

    以6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillianicacid,6-APA）为原料合成他唑巴坦的研究最为活跃，HallT.W.等人提出以6-氨基青霉烷酸法制得[1]，目前国外工业化生产他唑巴坦的工艺路线大多以其为起始原料。工业上以6-APA为原料合成他唑巴坦的路线大致有两条[2-5],但它们只是在前几步反应的溴化深度；

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