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第四代氟喹诺酮类新药——加替沙星

2008/11/14/11:04 来源:btwsy

    加替沙星(Gatifloxacin)是一种含甲氧基的新型氟喹诺酮类抗菌药物,于1999年12月批准上市。该药物具有优良的药代动力学和药效学特征,抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药,是一种有前途的新药。用于获得性肺炎、慢性支气管炎的急性细菌感染、急性上颌窦炎、泌尿道感染及淋病的治疗。本文综述了加替沙星的研究进展。

    1.化学结构

    加替沙星是化学合成的抗菌药物,其化学名称为:1-环丙基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸分子式C19H22FN3O41.5H2O。

    与其它氟喹诺酮药物相比,加替沙星在结构上有以下几个特点:1.喹诺酮母环8位上带有甲氧基,这一基团显著消弱了光毒性;同时还加强了对细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV的抑制作用,有助于减少耐药。2.研究发现N1位上的氟溴柳胺基可能与肝毒性及血毒性有关,而在加替沙星的结构中,这一基团为环丙基所取代,从而避免了肝毒性及血毒性,同时还增强了其抗G-菌活性,增加了某些抗G+菌作用。3.7位带有烃基取代的哌嗪基,这一基团有助于加强药物对G+菌的作用,延长半衰期,增加药物溶解度,减少结晶尿的形成。

    2.抗菌作用机制

    氟喹诺酮是DNA消旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂。DNA消旋酶和拓扑异构酶IV是DNA复制所必需的酶,DNA消旋酶是大肠杆菌中氟喹诺酮的主要靶点,DNA消旋酶由两个亚单位组成,分别由gyrA和gyrB编码;拓扑异构酶IV是G+菌中氟喹诺酮的作用靶点,4个亚单位构成,分别由parC和parE编码。

    在正常情况下,细菌DNA消旋酶和拓扑异构酶IV可短暂打断DNA主链,通过这个裂隙传递一个双链DNA。在氟喹诺酮存在的情况下,氟喹诺酮可与酶及DNA结合形成药物-酶-DNA复合体,从而使DNA保持断裂,最后导致细胞死亡。

    3.抗菌谱

    加替沙星抗菌谱较广,其抗菌谱含盖G+菌、G-菌、厌氧菌及需氧菌。

    1).G+需氧细菌

    加替沙星对G+需氧细菌抗菌活性与其它氟喹诺酮相似或更强。在一项研究中发现,加替沙星对G+需氧细菌(包括:葡萄球菌、链球菌、肠球菌素等)的总体抗菌活性强于左氟沙星和环丙沙星。

    加替沙星对甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)敏感,对部分耐甲氧西林金葡菌(MRSA)也敏感,其对MSSA和MRSA的抗菌活性,略强于左氟沙星,约为氧氟沙星和环丙沙星的2-4倍。加替沙星对表皮葡萄球菌的作用近似左氟沙星,对环丙沙星敏感性下降的表皮葡萄球菌的抗菌活性2倍于左氟沙星。

    多数链球菌对加替沙星敏感,其MIC90通常小于0.5mg/L,加替沙星对敏感链球菌的作用类似于左氟沙星,强于环丙沙星。对环丙沙星敏感性下降的菌株,加替沙星仍有良好的抗菌作用,是左氟沙星作用的2-4倍。对青霉素、红霉素、四环素和/或甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲异恶唑耐药的菌株,97%可被小于0.25mg/L的加替沙星抑制。

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