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碳酸酐酶研究催化新药开发

2008/12/30/14:55 来源:中国医药报 作者:白 冰

    碳酸酐酶(CA)在自然界几乎无处不在,在人体内也如此——从唾液腺到骨骼;从生殖道至血红细胞;从结肠到中枢神经系统。CA的表达如此广泛,从而被牵涉到无数的疾病中,包括癌症、青光眼和阿尔茨海默病(AD)。目前市场上至少有25个药品是CA抑制剂,例如,舒必利和托吡酯等。对CA所在部位和功能的研究能使我们更深入地了解它,并会找到某些疾病,如疟疾、肥胖症和骨质疏松等治疗药物。

    CA事实上不是单一酶。在整个生物世界,至少有4个编码蛋白质的不同基因家族。例如,在-CA基因家族内,仅哺乳动物就表达16个不同的类型(称为同工酶或同种型)。大多数同工酶不是在细胞质内就是与细胞膜结合,也有些同工酶存在于线粒体内,而哺乳动物在唾液和乳汁中分泌一种CA。这些同工酶均有广谱催化能力。各种同种型也具有不同的生理作用,例如,Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型帮助呼吸和pH值调节(CA抑制剂通过诱导代谢性酸中毒刺激呼吸);Ⅱ型、Ⅳ型和Ⅻ型在眼睫状突中表达,产生眼房水,维持眼压(IOP)等等。基于CA抑制剂过去广泛的临床应用,目前针对专属性CA同工酶的研究有可能在眼科病、肿瘤、肥胖症、感染和AD等治疗领域创造有利机会。

    眼部疾病

    在眼科病治疗市场,CA抑制剂一直以来就是主要支柱。CA抑制剂能减少眼房水分泌(它富含碳酸氢盐)、降低IOP25%~30%。然而,由于CA普遍存在,它也抑制其他部位的这种酶,从而引起一系列不良事件,包括臂及腿麻木和麻刺感、抑郁、疲劳等。不过,局部用CA抑制剂多佐胺要比它们的全身性作用配方耐受性更好。能对抗某种CA的专属性药物有可能进一步提高疗效和改善耐受性。也许更有意义的是,CA抑制剂可能改善视斑水肿患者的视敏度。它能诱导局部血管扩张,增加的血流以洗掉代谢废物和硫黄色颗粒(蛋白、脂质和其他物质的黄色块状沉积物)。这可显著改善视力,至少在疾病的早期阶段。最近的研究提示,I型CA可能介导糖尿病患者的血管通透性,后者与增生性视网膜病和视斑水肿有关。因此,专属性地抑制CA可能对这些致残性疾病有潜在的治疗作用。

    肿瘤

    一些CA抑制剂能减少供核苷酸合成的碳酸氢盐数量,这些CA抑制剂已被证明对不同的癌有活性。此外,它们可能通过改变癌细胞周围微环境的pH值来增强其他药物的效果。(这一作用也可能提高CA抑制剂内在的抗癌活性)。此外,一些CA同工酶可能预测对某些抗癌药的应答程度,由此可提供改善治疗危险-利益比或它们成本-效率(或两者)的生物标记。例如,白细胞介素-2(IL-2)获准用于转移性肾细胞癌,但只能使15%~20%患者的肿瘤消退和仅7%显示持久的长期无复发应答。同工酶Ⅸ型CA水平可能预测对这种昂贵药物的应答;一项研究显示,IL-2应答者的肿瘤表达高水平Ⅸ型CA的可能比非应答者高3.3倍。约有40%生存5年的患者全都表达高水平Ⅸ型CA。因此,Ⅸ型CA对低氧诱导的蛋白质表达可能起替代物作用。

    由于医药费用支付人越来越希望将昂贵的药物用于更可能获得利益的患者,所以生物标记无论在临床应用上还是对药品的补贴方面都越来越重要。

    癫痫、肥胖、骨质疏松

    几种CA抑制剂,包括乙酰唑胺、醋甲唑胺和托吡酯有抗癫痫和其他神经作用,在临床上也得到应用,如用于家族性偏瘫性偏头痛和运动失调等。

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