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新型抗心绞痛药物雷诺嗪研究进展

2009/1/17/09:45 来源:动物医学进展

    摘要:心肌缺血通常导致一系列的代谢变化,通过改善缺血心肌的代谢和心肌功能,可治疗缺血性心脏病。论文对代谢性治疗药物雷诺嗪抗心绞痛的作用机制及临床应用进行综述。

    心绞痛是冠心病中常见的症状,已严重威胁到人类的身心健康,随着人们生活水平的提高和生活方式的改变,其发病率呈逐年上升趋势。据报道,美国约有720万人患有心绞痛,并且以每年35万人的速度递增,因本病而死亡的人数高达50余万,占人口死亡总数的1/3~1/2,占心脏病死亡总数的50%~75%。近年来,中国心绞痛的发病率逐年增高。以发病率居全国首位的北京为例,20世纪70年代心绞痛的病死率为2.17/10000,20世纪80年代为6.2/10000。目前仍呈上升趋势,已接近欧美国家水平[1]。

    心绞痛的发作是由于冠状动脉发生病变,包括器质性和功能性病变,使心肌暂时的急剧性缺血或缺氧,从而导致心肌供血与需求之间平衡失调,造成心肌损伤,这是冠心病的常见症状。治疗心绞痛的合理途径是增加心肌供氧或降低耗氧,增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼顾。目前,已知有效的抗心绞痛药物主要是通过增加心肌供氧量或降低心肌耗氧量而达到缓解和治疗的目的[1]。这些药物包括硝酸酯类、β-肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道颉颃剂等,这些药物都是通过减慢心率,降低血压或削弱心脏泵血功能,从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状,但同时对已经衰竭的心脏功能也会产生进一步损害。因此,研究人员一直致力于寻找其他更有效且副作用小的途径来改善心肌缺血,代谢途径治疗便是应运而生且理论上可行的新手段。

    雷诺嗪是一种新型的代谢调节剂和选择性的抗心绞痛药,在国外已经完成用于稳定型心绞痛治疗的三期临床试验。开发商CVTherapeutieS公司2005年4月18日称将于2005年第3季度向FDA提出雷诺嗪的修正新药申请[2]。2006年1月31日获FDA批准,现在国外业已上市,但目前国内尚未上市和进口该药。雷诺嗪是一种新化学实体化合物,为10年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛药物。其商品名RanexaTM,分子式为C24H33N3O4,分子质量427.54。雷诺嗪化学名称为(±)-N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺。结构式如下[3]。据美学者推测,在未来的20年内,雷诺嗪可能成为治疗心绞痛的首选药物。我国已有制药公司对雷诺嗪进行仿制,且已进入临床试验阶段。

    1心脏能量代谢

    ATP是心脏利用能量的主要物质,它源于心脏对多种供能物质的代谢,主要包括食物中的脂肪酸(FA)和糖类,也包括体内代谢物质如乳酸、丙酮酸、酮体等。在正常心肌的能量供应中,FAβ-氧化占60%~70%,葡萄糖氧化占20%~30%,糖酵解占5%~10%。一般情况下,FA和葡萄糖都能代谢成为乙酰CoA,在线粒体中进行三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP。缺血时,丙酮酸脱氢酶(PDH)活性降低,FA氧化增加,而葡萄糖氧化减少,氧利用率下降。同时葡萄糖的中间代谢产物乳酸、H+蓄积和Ca2+超载引起线粒体肿胀,导致细胞内酸中毒和损害,使心肌工作效率降低,并且耗能增加。FA氧化中间产物蓄积可降低室性心律失常阈值[4],致使心室舒张功能障碍[5]。

    心肌在缺血情况下利用FA氧化作为其主要能量来源,一旦该来源受到脂肪酸氧化抑制剂(pFOX)的影响而减少,就会使另一能量来源葡萄糖氧化增加,由于葡萄糖氧化每一单位的氧产生的能量比FA氧化高,使得在可利用氧相同的条件下,心脏做功更多。

    2雷诺嗪可能的药理作用机制

    到目前为止,雷诺嗪的作用机制还不完全清楚,也未确定其具体的目标酶。目前认为,雷诺嗪是部分脂肪酸氧化抑制剂(pFOX)。其作用机制不同于传统的抗心绞痛药,不是通过降低心率或血压直接减少心脏做功,而是通过优化心肌能量供应的代谢而发挥作用[6],即雷诺嗪通过直接抑制脂肪酸β氧化酶,降低心肌内脂肪酸氧化的速度,减少脂肪酸β-氧化,进而活化丙酮酸脱氢酶(PDH),加快葡萄糖和乳酸氧化的速度,增加葡萄糖氧化,帮助维持缺血时正常的pH和改善缺血时心肌的收缩功能,且对心率、冠脉血流和动脉血压无影响,能有效地缓解心绞痛,且不改变药物的其他动力学参数[7-9]。由它介导的代谢底物的转化,使心肌细胞的需氧量减少而不减少做功,这种转化还维持心肌局部缺血时糖酵解到葡萄糖氧化的偶联,从而减少组织酸中毒[10]。

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