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流化床工艺类型及包衣技术介绍

2009/3/5/17:08 来源:卡乐康中国
   【慧聪制药工业网在固体制剂中,有很多药品通过包衣改变药物释放特性,如缓控释、肠溶、结肠定位、脉冲释放等,或者达到掩味、防潮、提高稳定性、改善外观等目的。流化床设备由于高效的干燥效率,可以实现对微丸、颗粒、结晶、粉末等进行功能包衣,并达到理想的重现性。

    水性包衣是薄膜包衣工艺的重要发展方向,特别是聚合物水分散体包衣技术发展较迅速。水分散体避免了有机溶剂包衣工艺的易燃易爆和环境污染等问题,而且固含量高、粘度低,工艺周期短。由于水为介质需要更高的蒸发热能,而且水分散体对包衣成膜温度的控制有较高要求,所以对设备干燥效率和工艺参数控制提出更高的要求。在流化床工艺中,颗粒悬浮在流化空气中包衣,从而保证良好的包衣均匀性和干燥效率,是水性包衣工艺得以广泛应用的基础。

    一、流化床工艺类型

    流化床工艺目前主要有三种类型:顶喷、底喷、旋转切线喷(见图1)。由于设备构造不同,物料流化状态也不相同。采用不同工艺,包衣质量和制剂释放特性可能有所区别。原则上为了使衣膜均匀连续,每种工艺都应尽量减少包衣液滴的行程,即液滴从喷枪出口到底物表面的距离,以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用,使包衣液到达底物表面时,基本保持其原有的特性,浓度和粘度没有明显增加,以保证在底物表面理想的铺展成膜特性,形成均匀、连续的衣膜。

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    1、底喷工艺

    又称为Wurster系统,是流化床包衣的主要应用形式,已广泛应用于微丸、颗粒,甚至粒径小于50μm粉末的包衣。

    底喷装置的物料槽中央有一个隔圈,底部有一块开有很多圆形小孔的空气分配盘,由于隔圈内/外对应部分的底盘开孔率不同,因此形成隔圈内/外的不同进风气流强度,使颗粒形成在隔圈内外有规则的循环运动。喷枪安装在隔圈内部,喷液方向与物料的运动方向相同,因此隔圈内是主要包衣区域,隔圈外则是主要干燥区域。颗粒每隔几秒种通过一次包衣区域,完成一次包衣-干燥循环。所有颗粒经过包衣区域的几率相似,因此形成的衣膜均匀致密。

    实验和中试型设备(空气分配底盘直径大至18英寸)使用一个隔圈和喷枪,形成一个包衣区域。大生产设备(空气分配底盘直径大至46英寸)增加隔圈和喷枪数量,扩大包衣区域以提高生产效率。

    WursterHS是底喷工艺的一项新技术,对传统Wurster喷枪系统进行了一些改进,使颗粒避免接触到喷嘴局部还未充分雾化的包衣液滴,和喷嘴局部由于雾化压力产生的负压区域,因此颗粒产生粘结的几率大大降低。与传统Wurster系统相比,WursterHS系统中:1)喷液速率提高3-4倍,每个喷枪可达500-600g/min,因而充分利用了流化床的干燥效率,缩短生产周期;2)喷枪可以使用较高的雾化压力,以形成非常小的雾化液滴,满足对小于100μm颗粒的包衣需求;3)颗粒避免接触喷嘴局部的压缩空气高速区域,减少包衣初期的表面磨损,有利于保持恒定的比表面积。

    2、切线喷工艺

    切线喷技术与底喷技术具有可比性,有三个相同的物理特点:1)同向喷液,喷枪包埋在物料内,包衣液滴的行程短;2)颗粒经过包衣区域的几率均等;3)包衣区域内颗粒高度密集,喷液损失小。由于这些特性,切线喷形成的衣膜质量较好,与底喷形成的衣膜质量相当,可适用于水性或有机溶剂包衣工艺。

    切线喷装置物料槽为圆柱形,底部带有一个可调速的转盘。转盘和槽壁之间有一间隙,可通过进风气流。间隙大小通过转盘高度调节,以改变进风气流线速度。颗粒由于受到三个力的作用:转盘转动产生的离心力、进风气流推动力、颗粒自身重力,因而呈螺旋状离心运动状态。喷枪装在物料槽侧壁上,喷液方向沿着物料运动的切线方向。

    实验型设备(转盘直径大至0.5米)一般用单喷枪,中试和大生产设备(转盘直径大至2米),一般采用2-6个喷枪。

    3、顶喷工艺

    顶喷工艺用于制粒已有50多年历史,近30年在包衣上应用也很广泛,主要用于水性的胃溶或肠溶包衣,一般不用于缓控释。

    顶喷装置中颗粒受进风气流推动,从物料槽中加速运动经过包衣区域,喷枪喷液方向与颗粒运动方向相反。经过包衣区域后颗粒进人扩展室,扩展室直径比物料槽直径大,因此气流线速度减弱,颗粒受重力作用又回落到物料槽内。

    与底喷和切线喷相比,顶喷的包衣效果相对较差,原因是:1)颗粒流化运动状态相对不规则,因此少量的颗粒粘连常常不可避免,特别是对于粒径小的颗粒。2)逆向喷液方式-包衣喷液与颗粒运动方向相反,因此包衣液从喷枪出口到颗粒表面的距离相对增加,进风热空气对液滴介质产生挥发作用,可能影响液滴粘度和铺展成膜特性,工艺控制不好甚至会造成包衣液的大量喷雾干燥现象,因此尽量不应采用顶喷工艺用于有机溶液包衣。

    但顶喷工艺极适用于热熔融包衣,该工艺采用蜡类或酯类材料在熔融状态下进行包衣,不使用溶剂,特点是生产周期非常短,很适合包衣量比较大的品种和工艺。热熔融包衣要形成高质量的衣膜,包衣过程必须保持物料温度接近于包衣液的凝固点。包衣液管道和雾化压缩空气必需采取加热保温措施,以防止包衣液遇冷凝结。有报道采用熔点为69~74℃的Compritol888包衣制备控释8小时的茶碱微丸,亦有报道采用熔点61~65℃的白色蜂蜡包衣制备氯化钾缓释颗粒。

    二、薄膜包衣基本原理

    薄膜包衣的基本过程是:当颗粒通过包衣区域时,雾化的包衣液被喷射到颗粒表面并在微丸表面铺展,随着介质蒸发,形成“一小块一小块”的衣膜,当颗粒连续循环地通过包衣区域,衣膜厚度稳定地增加,最终形成均匀连续的衣膜。

    对于水分散体包衣,聚合物在包衣液中是以10nm~1μm的胶态粒子形式存在,因此成膜机制与溶液型包衣方法有显著区别。溶液型包衣主要通过聚合物分子链脱溶剂化、交链堆积排列而成膜。水分散体成膜过程则可分为三个阶段:1)包衣液雾化液滴在底物表面铺展;2)水分蒸发,聚合物胶态粒子紧密堆积;3)粒子在毛细管压力作用下变形、融合,相邻粒子间聚合物分子链交叉扩散,形成连续的衣膜。第三阶段也称为膜愈合过程(Curing),是水分散体包衣成膜的关键步骤。膜愈合往往伴随包衣过程而进行,膜愈合程度与包衣温度有密切关系。包衣过程中,物料温度通常应高于水分散体最低成膜温度10~15℃才能达到良好的成膜效果,在最低成膜温度以下聚合物粒子不能变形融合而成膜,衣膜可能出现裂缝而影响制剂释药特性,因此物料温度的监控对于包衣膜质量至关重要。

    三、工艺因素

    流化床包衣工艺的优化,通常是在充分了解底物和包衣处方性质的基础上,调节干燥效率和喷液效率之间的平衡,以达到一个最适合包衣成膜的物料温度。作为生产工艺,喷液效率最大化有利于缩短生产周期,因此优化工艺的思路通常是:1)根据包衣处方选择合理的物料温度;2)根据喷枪类型和包衣液粘性最大化喷液效率;3)在此基础上调节干燥效率,以达到所需的物料温度。进风/物料温度、风量、雾化压力和喷液速率等均需要优化定量控制。

    喷液速率取决于三个限速因素:干燥效率、喷枪雾化能力、包衣液粘性,在流化床包衣系统中,干燥效率和喷枪雾化能力的可调性是很大的,很多情况下喷液速率的限速因素是包衣液粘性。比如有些处方在包衣过程中只能采用较低喷液速率,出风相对湿度很低,但物料已接近于粘结,因此处方需要加入比较多抗粘剂才能达到包衣要求,否则工艺周期太长,而且生产放大过程中由于料床高度增加,粘结问题会变得更加突出。

    包衣液通过压缩空气雾化成细小的液滴,雾化压力和气体量决定液滴的大小,液滴越细,形成的衣膜越致密,理想的液滴大小在5-20μm。实际应用中,包衣液滴的大小应根据颗粒粒径来选择。粒径较大的颗粒包衣时不需要雾化得太细的液滴,但对于小颗粒(250μm或更小),需要较高的雾化压力使形成较小液滴,以避免颗粒产生粘连现象,通常认为液滴大小应为颗粒粒径的1/50左右。雾化液滴大小还与喷液速率有关,相同雾化压力下,液滴的大小会随着喷液速率提高而有所变大。因此,包衣过程中在提高喷液速率时,如果希望保持相同的液滴大小,那么同时也需要相应地提高雾化压力。液滴大小也由包衣液性质(如粘度和表面张力)决定,不同包衣材料或处方在相同的雾化条件下,形成的液滴大小都不相同。鉴于这个原因,液滴大小通常根据经验来选择的,而不是通过纯粹的数学概念来决定。通常可以参考一些喷枪制造厂家的液滴大小-雾化压力关系图,以帮助了解喷枪的雾化能力。

    包衣介质的蒸发速率能显著影响衣膜质量,流化床干燥效率包括三个因素:进风风量、进风温度、进风相对湿度。进风湿度的控制往往容易被忽略,季节性湿度变化可能造成干燥效率的明显变化。湿度过大降低干燥效率,如保持相同的喷液效率可能造成颗粒粘结,湿度过低则可能产生静电问题。而且湿度的波动也可能影响最终产品的水分残留量,进而影响产品稳定性。对于有机溶液包衣,通常选择较低的进风温度,加上有机溶剂蒸发会降低底物周围的局部空气温度,当降至低于露点温度时,有可能导致在底物表面形成冷凝水,使衣膜的连续性受到破坏。因此应通过除湿尽量保持进风的湿度一致,但不要求去除所有湿度,一定量的湿度有利于消除包衣过程的静电问题,进风过于干燥时可能还需要进行加湿。流化床包衣通常控制进风露点在8~10℃左右。

    四、底物因素

    除包衣处方和工艺外,底物的性质也会显著影响包衣质量,控制批间物料性质(如粒径、密度、脆碎度等)的稳定,是保证包衣重现性的重要前提。

    根据不同的包衣材料,衣膜厚度通常为10-20μm。相同包衣增重下,衣膜厚度取决于底物的比表面积大小。底物比表面积的影响因素包括粒径、形状、孔隙率和脆碎度,而且首先取决于粒径大小。粒径越小,比表面积越大,所需包衣材料越多(见表1)。包衣液都有一定浓度,有机溶液通常为5-10%,水分散体为10-20%,包衣增重越大则包衣液用量大大增加,可能因为工艺时间过长而给生产带来困难。而且,随着底物粒径的减少,避免颗粒粘连的难度增加。因此在符合灌装胶囊的前提下,应尽量使用大颗粒,以节约包衣材料,缩短工艺时间。

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    目前工业应用上微丸粒径大多在1mm左右。还应注意颗粒的粒径分布,如果粒径分布不均匀,可能出现大粒径颗粒包衣程度高,而小粒径颗粒包衣程度低的现象,因此通常需要通过颗粒筛分使粒径分布尽量窄,有利于批内的包衣均匀性和批间重现性。

    颗粒脆碎度在流化床包衣中应引起重视,脆碎度不好会造成颗粒比表面积的变化,而且破碎的药物层碎片可能会在包衣过程中进入衣膜,从而影响衣膜的渗透性。目前还没有标准的测定颗粒脆碎度的方法,可以在实际的流化床包衣条件下,不喷包衣液,让微丸流化10-15分钟,筛分细粉后测定脆碎度,通常脆碎度应小于1%。如果颗粒脆碎度不理想,在包衣过程中应尽量采用较低的进风风量和雾化压力。颗粒表面存在空隙则产生另一个问题,即一定量的包衣液可能会消耗到用于填补这些空隙,使衣膜厚度受到影响。另外较大的空隙可能难以填满,从而导致衣膜的连续性不好。

    功能包衣前,可以先对颗粒进行隔离层包衣,有助于:1)避免水敏感性药物在包衣过程中降解;2)避免药物随介质蒸发而迁移入衣膜;3)提高颗粒的表面平整性,减小孔隙率,保证衣膜连续性;4)降低颗粒脆碎度,避免包衣过程中的破碎现象。通常选择低粘度聚合物(如HPMC)的水溶液进行隔离层包衣。

    药物理化性质如溶解性、熔点、对温度和湿度的稳定性等,也是选择包衣处方和工艺参数时应考虑的因素。对含水溶性较好药物的颗粒进行水性包衣,为了避免药物随着水分蒸发迁移进入衣膜,在包衣初始阶段保持较慢喷液速率,并提高进风温度和物料温度,直至形成较薄的隔离衣后(1~2%),进一步包衣过程中即可提高喷液速率,降低进风温度至包衣结束。

    五、大生产化

    流化床包衣工艺放大生产是否成功,很大程度取决于实验工艺的成熟程度,物料及工艺的影响因素都要很好地考虑。例如物料脆碎度的影响,在大生产化时由于喷枪压缩空气气量的提高会变得更显著。另外如果药物释放曲线对于包衣工艺条件的变化非常敏感,大生产化也会是个挑战。鉴于这些原因,处方和工艺研究在实验过程中一定要相当完善。

    三种流化床技术中,顶喷工艺放大生产相对容易,但顶喷通常不适用于缓释等高要求的包衣工艺。顶喷工艺放大过程中,保持穿过物料槽底盘的气流线速度不变,因此进风风量的放大倍数相当于底盘面积的放大倍数。喷射速率的放大倍数一般根据进风流量的增加来计算,而不是根据批量的增加。为提高生产效率,可增加喷枪的喷嘴数以扩大包衣区域,一般增至3或6头喷嘴。

    底喷工艺放大,难点主要是从实验设备放大至中试设备,对于6”、7”、9”及12”(空气分配底盘直径,一英寸相当于2.54cm)的实验型设备,所用喷枪尺寸相同,最多消耗的雾化压缩空气量大约是8m3/h;而在中试18”和生产型24”、32”、46”的底喷装置中采用高速喷枪,大约消耗50m3/h的雾化气量,以满足较高喷液速率的需要。雾化气量的不同可能使物料磨损程度有所差异,而且雾化过程中对包衣液的蒸发率不同。另外,实验设备中物料床高度为150-200mm,而在18”或更大的底喷装置中,为400-500mm或更高。鉴于这两个原因,从实验型工艺放大到18”的设备是最大挑战。继续放大至24”、32”或46”的生产型设备,相对容易预测。因为生产型设备所用的隔圈与喷枪尺寸和18”的样,只是数量增加了。比如24”采用2个隔圈和喷枪,32”采用3个隔圈和喷枪,42”采用7个隔圈和喷枪,所以很多工艺参数包括干燥效率和喷液效率都可以按照喷枪的倍数进行放大。例如,在18”底喷装置中喷射速率为400g/min,当放大样至7个隔圈和喷枪的46”设备,则喷液速率将是2800g/min。进风流量放大也依据相同规律,是18”设备的倍数。例如,18”设备中采用1000m3/h,则在32”中采用3000m3/h,46”中采用7000m3/h,使隔圈内进风气流的线速度相近,因此颗粒通过包衣区域的速度也相似。隔圈高度在中试及大生产工艺中是一样的,以保证在包衣区域内部颗粒的分布密度相近。

    在三种技术中,切线喷的机械力对物料来讲是最大的。转盘旋转速度是个可变量,工艺放大至生产设备时,应保证线速不变。实验设备中的线速度可用下列公式计算:Vr=(πd)N/60,Vr=线速度(m/sec),d=转盘直径(m),N=转盘转速(转/min)。大生产设备的转盘直径是可知的,保持径向速度不变,就可求得N,以保证大小设备中径向速度恒定。

    六、总结

    由于流化床设备较高的干燥效率,颗粒悬浮分散在气流中进行包衣,使得这一技术能广泛地适用于对小至100μm的颗粒进行包衣。合理优化的包衣处方、颗粒性质和包衣工艺参数,是保证衣膜质量和重现性的关键。

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