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FT-拉曼光谱法评估小剂量药物的含量均匀性

2009/3/5/17:27 来源:卡乐康中国
    摘要

    慧聪制药工业网目的确定关键辅料在提高混合均匀性中的作用,解释善达为什么能够提高小剂量药物的含量均匀性。方法:采用新型的拉曼光谱映射技术结合化学分析使得主药在混合样品中的物理/空间和实际的分布可视化。结果:吲哚美辛在善达中有最好的均匀性分布。结论:证实善达具有提高小剂量药物含量均匀度的能力。

    关键词:善达;FT-拉曼光谱;吲哚美辛;辅料

    善达(Starch1500®)是一种多功能的辅料,可以作稀释剂,粘合剂和崩解剂。有实验表明,善达作为和主药预混的辅料,当主药的剂量只占处方量的0.07%(w/w),在4百万片的生产规模能够得到最好的含量均匀度。平均含量为99%,RSD为2%[1]。本实验是采用新型的拉曼光谱映射技术结合化学分析使得主药在混合样品中的物理/空间和实际的分布可视化,比较小剂量药物吲哚美辛(0.5%)在善达,喷雾干燥乳糖和二水磷酸氢钙中的物理均匀性和含量均匀性。确定关键辅料在提高混合均匀性中的作用,解释善达为什么能够提高小剂量药物的含量均匀性,证实善达提高小剂量药物含量均匀度的能力并解释其原因。

    1. 材料

    1.1 药物和辅料

    吲哚美辛[m.w357.79, calculated log P4.18, D (v,4,3) 0.749)],善达(Starch 1500, Colorcon),喷雾干燥乳糖(FastFlo, Foremost),二水磷酸氢钙(Emcompress,JRS Pharma)。

    1.2 仪器

    扫描电镜(SEM),Cambridge Instruments StereoscanS-360,Cambridge Instruments, Cambridge,UK生产。激光衍射,Malvern Mastersizer2000配以Sirrocco干粉流动附件,Malvern Instruments, Worcs,UK生产。FT-拉曼光谱映射,配以NXR Genie检测器(liquid nitrogen cooled)和计算机控制定位工作站的Thermo-Nicolet NXR FT-拉曼光谱仪。HPLC,Waters Corporation, MA, USA生产。

    2. 实验方法

    2.1 混合

    将吲哚美辛与善达,喷雾干燥乳糖和二水磷酸氢钙分别在V型混合器中混合十分钟,采用分层取样技术从混合器的不同位置分别取出200mg样品。

    2.2 扫描电镜(SEM)

    分别采用Cambridge Instruments Stereoscan S-360扫描电镜对吲哚美辛,善达,乳糖和二水磷酸氢钙及混合物样品进行电镜扫描。样品采用Edwards S150b sputter coater进行喷金处理。照片用来估计粒径、辅料和主药间的相互作用。

    2.3 激光衍射

    采用激光衍射测定主药和辅料在干态下的粒径分布,结果与SEM结果进行比较。

    2.4 FT-拉曼光谱映射

    测定0-4000cm-1范围吲哚美辛在辅料混合物中的FT-拉曼光谱。方法为分别在1698cm-1(吲哚美辛),363cm-1(乳糖),478cm-1(善达)和988cm-1(二水磷酸氢钙)振动波长处进行分析,采用SmartARK和OMNIC软件进行原始数据采集,InSight化学统计软件包进行数据分析,通过标准配置获得主药混合物不同小区域的拉曼光谱,并且得到FT-拉曼光谱的空间定位图。

    2.5 化学分析

    采用HPLC测定混合物样品中吲哚美辛的含量,波长为254nm,流动相为0.1M的磷酸盐缓冲液乙腈/水。重复进样RSD小于2%,理论塔板数按USP方法计算不低于1488。

    3. 结果与讨论:

    3.1 采用激光衍射和扫描电镜测得的颗粒特性

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    3.1.2 SEM测得的颗粒特性如图1和表2

    一些可能会影响主药和辅料相互作用的表面特性也展示出来。

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    两种方法测得的粒径非常吻合,电镜观察到一些较大的吲哚美辛颗粒。然而,对于较大粒径样品的粒径分布分析,采用激光衍射比扫描电镜更有代表性。

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    可以看出,主药吲哚美辛颗粒是附着在善达颗粒的表面并“驻扎”在善达颗粒的缝隙中。和主药在乳糖和磷酸氢钙样品中的聚集相比,善达和主药的混合物有更多独立的细颗粒。

    3.2 主药的含量测定

    表3 吲哚美辛在不同辅料中的含量均匀度(n=6)

    物料       平均标示量  百分含量(%)  %RSD

    善达       1500       90.85        1.64

    乳糖       88.15      1.83

    二水磷酸氢钙79.97      2.53

    与乳糖和磷酸氢钙相比,吲哚美辛在善达中有最好的均匀性分布,在非常短的混合时间(10分钟),能达到最高的平均含量和最低的RSD,证实了参考文献[1]中的试验结果。

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    在每张图中,选择吲哚美辛为标记物,红色和黄色区域标示吲哚美辛的存在,而绿色和蓝色区域表示没有吲哚美辛,假定黄色是表示吲哚美辛与表面的距离。

    九张图分别为三种辅料和吲哚美辛混合物的拉曼映射图,从图中可以看出:吲哚美辛在善达中的分布最均匀;乳糖有好的均匀度,但聚集水平较高;磷酸氢钙混合物的均匀性最差,聚集水平最高。

    4. 结论

    小剂量药物吲哚美辛在三种辅料中的含量均匀度可采用FT-拉曼映射法、SEM和含量测定等方法进行表征。

    通过三种方法证实了与乳糖(FastFlo)和磷酸氢钙(Emcompress)相比,主药与善达的混合物具有最好的均一性和最低的主药聚集。

    善达与主药的混合均一性是因为主药细小颗粒能在善达基质的缝隙中均匀分布,善达的含水量也使得药物通过氢键结合在善达的缝隙中。

    参考文献     [1] Ahmed H, Shah N. Formulation of low dose medicines-theory and practice [J]. American Pharmaceutical Review, 2000, 3(3): 1-5. Assessment of Low-Dose Content Uniformity Using FT-Raman Mapping Spectroscopy Colorcon Coating Technology Limited, Shanghai 201108, China [ABSTRACT] AIM: To identify key excipient properties that promote blend uniformity and explain why Starch 1500® improves content uniformity of low dose drugs. METHOD: Using a novel Raman spectroscopy mapping technique in conjunction with chemical assay enabled the visualization of the physical/spatial and actual distribution of the API in the blend sample. RESULT: The blend with Starch 1500 had the highest uniformity of indomethacin distribution. CONCLUSION: The work presented here confirms the ability of Starch 1500® to promote content uniformity and provides insights into the reasons for this performance. [KEY WORDS] Starch 1500; FT-Raman Spectroscopy; Indomethacin; Excipients.

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