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细菌生物被膜与抗生素耐药机制研究进展

2009/7/3/08:57 来源:动物医学进展

   【慧聪制药工业网】 摘要:细菌引发的感染已成为感染性疾病的主要原因之一,具有耐药性和难治性的特点,而且还可以对抗机体的免疫清除作用,对人类和动物的健康造成很大的危害,也给人们生活的其他方面带来了越来越严重的影响,引起了基础和临床研究的极大关注。但是细菌生物被膜对抗生素的耐药机制目前还不十分清楚,现对近年来细菌生物被膜对抗生素耐药形成的几种可能机制进行综述。

    关键词:细菌;细菌生物膜;耐药机制

    细菌生物被膜(bacterialbiofilm,BBF)是细菌为适应自然环境,在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式,是由多细菌组成的膜状结构,而并非单一细菌的膜成分。早在1676年,AntonievanLeeuwenhoek便从牙菌斑中观察到了细菌生物被膜的存在,但直到1978年,CostertonJ等[1]才首先提出了生物被膜的相关理论。细菌生物被膜广泛存在于自然环境中,临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面,具有极强的耐药性及免疫逃避性,是造成临床慢性感染的主要原因之一[2­4]。

    细菌生物被膜的生存方式不仅可以保护其中的细菌抵抗临床抗生素和工业设施中杀菌剂的作用,而且还可以对抗人体的免疫清除作用,从而对人类的健康造成了很大的危害,也给人们生活的其他方面带来了越来越严重的影响[5]。关于细菌生物被膜对抗生素的耐药机制目前还不十分明确,本文对近年来细菌生物被膜对抗生素耐药形成的几种可能机制进行综述。

    1细菌生物被膜的特点

    1.1细菌生物被膜的定义

    细菌生物被膜(BBF),国内也有学者译为生物膜,是指附着于生命或无生命物体表面被细菌胞外大分子包裹的有机组织的细胞群体[6­8]。它们是细胞间相互协调,以多细胞群体形式组成的复杂结构。

    1.2细菌生物被膜的特点

    细菌生物被膜中水分可高达97%,除了水和细菌外,细菌生物被膜还含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等。因此,细菌生物被膜中存在各种主要的生物大分子物质如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。

    细菌生物被膜最大的特点是内部细胞功能的异质性(heterogeneity),即细菌生物被膜不同部位的细菌展现不同的基因表达模式,发挥不同的功能。细菌生物被膜结构的一个基本模型是细菌被大量的外多糖包绕形成微克隆,在这些微克隆之间是充满水的通道(channel),可用于运输营养物质和废物。细菌生物被膜垂直方向不同层面的细菌RNA含量、呼吸活性和蛋白质合成均不同,同时由于细菌所处微环境的pH和氧化还原电位等不同,可使遗传学上一致的细菌个体表现不同的特征,如产生毒素不同可使细菌生物被膜中一些细菌个体对宿主无危害,而另一些细菌则可能对宿主有致命威胁。

    2细菌生物被膜的形成及调控

    2.1细菌起始黏附

    细菌生物被膜多细胞结构的形成是一个动态过程[9],细菌生物被膜细菌在各阶段表现不同的生理生化特性。细菌起始黏附是第一步,这种黏附作用主要是细菌表面特定的黏附素蛋白识别宿主表面受体的结果,其具有选择性和特异性。细菌黏附于表面可免于被流体带到不利于其生长的环境。在细菌黏附阶段,由于缺乏成熟的细菌生物被膜的结构保护,细菌抗性不强,抗生素药物的效果相对较好。

    2.2细菌生物被膜的发展

    细菌黏附到表面后,调节其基因表达,在生长繁殖的同时分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏结单个细菌形成细菌团块,即微菌落(microcolony),大量微菌落使细菌生物被膜加厚,因此,胞外多糖分子的形成对细菌生物被膜结构的发展十分重要。此阶段,细菌对抗生素、紫外线抗性增加,还增加遗传交换效率、降解大分子物质能力,这些变化是细菌为适应自然环境而采取的生存策略。

    2.3细菌生物被膜的成熟

    利用激光共聚焦显微镜(confocalscanninglasermicroscope,CSLM)观察到成熟的细菌生物被膜形成高度有组织的结构,该结构具有不均质性,它是由类似蘑菇形状的微菌落组成,在这些微菌落之间围绕着输水通道,可以运送养料、酶、代谢产物和排除废物等[10]。因此,有人将成熟的细菌生物被膜的内部结构比喻为原始的循环系统。当细菌增殖时可因菌种营养附着的表面和环境的不同,形成疏松或致密以及厚薄不等的细菌生物被膜结构。

    2.4细菌生物被膜形成的调控机制

    细菌生物被膜的形成过程受多种因素的影响,目前研究较为多的是生物被膜内部群体感应系统的调节作用。群体感应系统是指细胞密度依赖的菌细胞间的信号机制,可以协调细菌特定基因的表达,有利于细菌适应于环境压力,是细菌基因调节网络的组成部分之一。群体感应系统可调节毒力、二次代谢物的产生、细菌生物被膜的形成以及细菌的存活[11]。革兰氏阴性菌和阳性菌群体感应系统的信号分子不同,革兰氏阴性菌依赖于化学小分子,而阳性菌则依赖于短肽分子。革兰氏阴性菌大多是利用酰基高丝氨酸内酯(acylhomoserinelactone,AHL)作为信号分子,AHL系统控制细菌克隆中的必需基因,在细菌生物被膜中,细胞紧密相连,使胞外信号达到高浓度,诱导控制基因的表达,导致生物被膜中不同多细胞克隆的形成和高度结构性群体的构建。AHL系统影响细菌生物被膜异质性、压力抗性等方面,对铜绿假单胞菌、嗜水气单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌和液化沙雷菌生物被膜的形成产生影响和调控[12]。革兰氏阳性菌通常通过专一的ABC(ATP­bindingcassette)蛋白分泌肽信号分子,肽信号分子被同源双组分转导信号的感应激酶蛋白分子识别,与胞浆反应调节蛋白相互作用,产生磷酸化与去磷酸化的系列反应而诱导相关基因的表达。葡萄球菌群体感应系统(staphylococcusquorumsensingsystem,SQS)中的辅助基因调节因子(accessorygeneregulator,AGR),可调控数种细菌蛋白的表达,增强多种毒力因子的分泌。AGR系统的表达有利于葡萄球菌的致病性、表皮细胞的侵蚀和坏死并影响细菌生物被膜生长、发展和致病性[13]。近期Merritt等在链球菌突变体研究中发现了S­核糖基高半胱氨酸酶(S­Ri­bosylhomocysteinaseLuxS)依赖的群体感应系统的作用,发现LuxS突变株形成的生物膜结构发生了改变,质地粗糙,基质间间隙增大,呈现颗粒状外观,第一次发现了LuxS依赖的群体感应信号在链球菌生物被膜形成过程中起重要的作用[14]。

    

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