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中医药逆转类风湿多药耐药思路

2009/8/25/11:41 来源:中国医药报

   【慧聪制药工业网】甲氨喋呤作为治疗类风湿性关节炎(RA,风湿病的一种)的一线用药已被很多国家的风湿科医生所采纳应用。迄今为止,几乎所有治疗RA新药的上市前临床试验均将它列为首选的阳性对照药物。但可惜的是,在以甲氨喋呤治疗RA时,部分患者疗效欠佳,甚至无效。而且,当甲氨喋呤治疗效果不佳时,患者应用其他抗风湿药如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羟氯喹、来氟米特等也不敏感。可以说,抗风湿药的多药耐药(MDR)已成为相关治疗失败的重要原因,如何逆转RA耐药,提高抗风湿药物的敏感性已成为国内外现代医学研究的热点。中医药通过多成分、多途径协同作用于多个部位和靶点,集中体现了中医理论的精华,是逆转多药耐药研究的方向。

    中医学对RA的认识

    RA属中医学“痹证”、“骨痹”等范畴,《内经》最早提出了风寒湿邪与机体“外内相合”致痹的观点,认为“风寒湿三气杂至,合而为痹也”;“逆其气则病,从其气则愈,不与风寒湿气合,故不为痹”;“阴气少,阳气多,故为病热;阳气少,阴气多,故为病寒”等。指出痹证的发生除了风寒湿外邪的侵袭外,还由机体内部脏腑、经络、阴阳失调逆乱导致,“两气相感”而发病,强调先有脏腑内伤、阴阳失调及营卫不和,后风寒湿邪乘虚内侵而致病。根据RA的发生和演变过程,现代中医认为毒蕴血瘀是RA主要的病理基础,并贯穿于整个病程的始终。

    具体来说,毒的来源有:风、寒、湿、热外感病邪转化之毒;某些药物,特别是一些抗风湿药物反复作用于人体,以致药毒内陷;机体在代谢过程中产生的或由代谢失常所产生的,未能及时、有效地排除而停留于体内所形成的内生之毒。这些有“毒”物质如不及时得到祛除,留恋机体,就会导致脏腑、经络、营卫、气血之间关系失常,正所谓“无邪不有毒,热从毒化,变从毒起,瘀从毒结”。毒邪一经形成,深入关节经髓,阻碍气血的运行而致瘀,瘀积日久不散,久蕴则成瘀毒。不论是因正气不足而外感邪毒,或因邪毒外感而伤及正气,均可导致毒蕴血瘀。毒邪侵入关节经脉,经络受阻,气血运行不畅,甚至瘀塞不通,则出现关节疼痛、僵硬、不得屈伸等症。因此,毒蕴血瘀的理论揭示了RA发展的总趋势,表明其发展过程中必然存在毒瘀互结、络脉瘀阻的病理病变,这是其病情缠绵、久发难愈的根源所在。

    逆转RA多药耐药的研究方向

    中医药逆转肿瘤细胞耐药的研究已有近20年的历史,取得了较好的成就,被证实具有耐药逆转作用的中药活性成分有数十种,如汉防己甲素、补骨酯素、苦参碱、人参皂苷、斛皮素、丹皮酚、川芎嗪、姜黄素、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇、贝母甲素等。这些药大多数具有钙通道拮抗作用,通过降低P-糖蛋白表达,增加细胞内的药物浓度,或下调抗凋亡基因Bcl-2的表达,促使耐药细胞凋亡,从而达到耐药逆转的作用。现代研究表明,抗风湿药物对RA的耐药机制与抗肿瘤药物相似,因此推测中医药能够通过逆转抗风湿药物的耐药,恢复其疗效。

    提高细胞内药物浓度叶酸盐进入细胞通过两种途径:叶酸盐受体和还原叶酸盐载体(RFC)。叶酸盐受体对叶酸的亲和力比对还原叶酸的亲和力要高,RFC对还原叶酸的亲和力相对较高。甲氨喋呤因其结构与生理性叶酸盐相同,主要通过RFC转运入细胞内,因此RFC功能下降是甲氨喋呤耐药的主要原因之一。克服RA患者RFC低表达的可能对策是采用抗叶酸的抗风湿药物或联用增强抗风湿作用的药物,提高RFC活性,从而达到耐药逆转作用。

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