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新药的化学结构与理化性质研究

2009/9/28/08:33 来源:慧聪制药工业网

   【慧聪制药工业网】新药,特别是创新药物,是一个未知化合物,人们对它知之甚至在某些方面是一无所知,系统研究新药的性质十分必要。对一个未知化合物来说,工作做得越广,越深,越能说明新药的特征,但这是没有止境的。经济合作和发展组织(OECD)认为,在开始一个新化学物质毒性试验前,应取得被试物质的基础资料,包括:新药的化学结构、物理化学性质。

    化学结构

    创新药物,无论是人工合成品,从天然物中分离出的有效单体,半合成品,和经发酵产生的纯化学物质,都应测定其化学结构。化学结构是新药研究最关键和最基本的资料。没有确切的化学结构,新药评价就成为无的放矢,特别是药学评价,如分析、鉴别、纯度等有关新药质量的研究更难以进行。应采取多种途径和方法,获得充分的数据资料,进行综合分析,证明评价的新药正是预想的化学结构。具有立体异构现象的新药(手性中心,顺反异构等)应进行立体化学和构型研究,说明药物是单一异构体,消旋体,或混合体。随着新药评价的标准不断提高,先进国家已经要求分离出药用的单一异构体,测定构型,以便进行活性,毒性和药物代谢的研究,国内也逐渐向这个方面*拢。如果暂不能获得纯的单一异构体,应确定混合异构体的比例。具有多晶型的药物,应测定属何种晶型和晶型的稳定性,暂不能获得单一晶型,要确定混合晶型的比例。含结晶水或结晶溶剂的药物,要测定结晶灌结晶溶剂的数目。仿制国外未批准生产的一类新药,应尽量收集有关结构测定的资料,并按创新药物对待。凡属国外已批准生产,但未列入药典的二类新药,应获得国外的样品,与研究的新药进行全面平行对比,确证二者在化学结构上的完全一致性。

    测定化学结构一般采用的方法有:元素分析;官能团分析;光谱分析,包括:紫外吸收光谱(UV),红外吸收光谱(IR),核磁共振谱(1HNMR,13CNMR和二维-NMR),和质谱(MS),包括高分辨质谱(HRMS);色谱分析,包括薄层色谱(TLC),高效液相色谱(HPLC)和气相色谱(GC)等;以及色谱-质谱联用;其他如旋光散谱(ORD)和圆二色谱(CD)也能给出一些有用的信息;X-射线单晶和粉末衍射分析的应用也逐渐普遍。利用有机化学反应,化学降解产物,制备衍生物,和形成配合物,以及各种热分析技术,也是经常应用的有效方法。另外,还可针对新药特点进行其他的特殊分析,如氨基酸顺序分析等。随着科学技术不断进步,将有更多的方法用于结构分析。总之,要应用不同的技术手段,提供多种信息,相互补充、印证,彻底搞清新药的化学结构。以上的测定分析项目并不是每个新药都全部需要,根据不同的具体化合物,以能充分阐明其结构为原则,选择适当的项目。

    理化性质

    药物的物理化学性质范围较广,对新药研究可以从两方面考虑。一是它的属性部分,如药物的物理性状及有关的理化常数,可用以鉴别该化合物或检查它的纯杂程度。二是可能影响药物作用的有关性质,如油水分分配系数,解离度等。药物的化学结构决定药物的理化性质,而理化性质影响药物在体内的吸收、分布、排泄以及其他的代谢过程,是药物具有生理活性的重要因素。药物定量构效关系的研究,如Hansch分析的数学模型,全部以理化性质作为参数。测定新药的理化性质是药学评价的一项基础工作。

    性状

    是新药特性和质量的重要表征之一。

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