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中外专家找到乳腺癌新药物靶点

2011/4/13/9:37来源:中国医药报作者:衣晓峰 乔蕤琳 陈英云

    【慧聪制药工业网】哈佛医学院与哈尔滨医科大学专家关于PTPN12蛋白为新型抑癌基因的最新科研成果引起国际肿瘤界的普遍关注。该项针对三阴型乳腺癌进行的抑癌基因筛查研究,对三阴型乳腺癌靶向治疗有着重大指导意义。研究成果近日发表在世界顶尖级生物医学杂志《细胞》(《cell》)上。

    PTPN12是哈佛医学院Elledge实验室用shRNA文库技术筛选肿瘤细胞转化因子时发现的一个阳性蛋白分子。为了证明该蛋白分子与癌细胞的作用关系,专家们用小核苷酸干扰技术抑制PTPN12表达,结果发现,PTPN12表达水平降低会引起正常细胞恶性生长;反之,其过量表达可对恶性细胞的生长有一定抑制效果。通过对PTPN12蛋白功能域结构的分析,专家定性它是一个酪氨酸去磷酸化酶。那么,这种酶是通过什么信号通路,也就是通过作用于哪些靶标分子而对细胞的生长和转化进行调节是本项课题的难点和关键点。

    为进一步揭示PTPN12的抑癌机制,作为该项目的课题组核心成员,哈医大医学遗传学研究室周春水教授利用目前国际上最前沿的定量磷酸化蛋白组学技术,采用抗酪氨酸磷酸化抗体及多肽免疫沉淀技术,富集和纯化了对照细胞系和小核苷酸抑制PTPN12表达细胞系中的含酪氨酸磷酸化多肽,通过定量比较两种乳腺癌细胞系中的酪氨酸磷酸化多肽的质和量的变化,结果发现,在PTPN12表达受到抑制时,乳腺癌的促癌基因EGFR受体家族的酪氨酸磷酸化显著增强。而EGFR受体家族正是经过一系列酪氨酸磷酸化而被激活,从而产生促细胞癌变效应。研究提示,EGFR等促癌基因是PTPN12的体内作用靶点蛋白分子,成功地锁定了PTPN12是一种新型抑癌基因。

    哈佛医学院的其他小组成员深入研究发现,PTPN12在多种三阴型乳腺癌细胞系有功能缺失性基因突变。在60%的临床三阴型乳腺癌患者标本病理切片中,PTPN12蛋白表达低下。这些临床病例研究结果进一步支持了PTPN12在三阴型乳腺癌的发生进展过程中占有重要地位。

    专家指出,新型抑癌基因PTPN12的发现不仅为三阴型乳腺癌的发生与发展作出了理论解释,而且对三阴型乳腺癌预防和治疗提供了新型药物靶点。


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