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蛋白酪氨酸激酶四大家族提供多样选择性

http://www.pharmacy.hc360.com2011年11月16日09:41医药经济报作者:雷诺岛

    JAK(Januskinase)是一种蛋白酪氨酸激酶,迄今为止共发现了4个家族成员,即JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。前三者广泛分布于多种组织细胞,而JAK3仅见于骨髓和淋巴系统中。STATs(signal transducer and activator of transcription)是JAKs的直接底物,能将信号制剂传递到核内,调节特定基因的表达。

    JAK/STAT信号转导通路广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节过程。自2005年来的一些研究发现,Janus激酶2(JAK2)的变异(JAK2V617F)和真性红细胞增多症、血小板增多和骨髓纤维化三个血液系统疾病相关。JAK1和JAK3激酶的变异与类风湿关节炎等免疫系统炎症性疾病有关。由于这些发现,包括美国Incyte制药公司的ruxolitinib在内,目前共有十几个JAK抑制剂进入临床开发阶段(见右表)。JAK抑制剂主要应用于骨髓纤维化、类风湿关节炎、银屑病、真性红细胞真多症、胰腺癌、血液癌和原发性血小板增多症等疾病的治疗。

    JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib

    Ruxolitinib是一种选择性Janus激酶(JAK)1/2酪氨酸蛋白激酶抑制剂,其通过阻断JAK/信号转导及转录激活因子(STAT)通路而发挥作用,该通路在许多与细胞增生、生长和造血有关的细胞因子和生长因子的信号转导中起关键作用。

    根据《摘要号LBA6501》在线版报道,原发性骨髓纤维化是一种以JAK途径失调所致的骨髓增生性肿瘤,并以脾肿大、全身症状和降低寿命为表现。Ruxolitinib是一种比较有潜力的JAK1和JAK2抑制剂。代号为COMFORT-Ⅱ的临床研究结果显示,给骨髓纤维化患者治疗时,Ruxolitinib比其他治疗或观察更能明显降低并维持患者的脾脏体积,而且更加安全,有希望成为大量骨髓纤维化患者的新标准治疗方案。

    Ruxolitinib由诺华公司和Incyte公司联合开发,其中诺华从Incyte公司获得Ruxolitinib在美国之外地区的开发及销售权,而Incyte公司则保留该药在美国的许可权。诺华预期除美国市场之外,每年Ruxolitinib用于治疗骨髓纤维变性患者的销售额将超过5亿美元。如将Ruxolitinib用于红细胞增多症和其他适应症的治疗,可以使该药的年销售额扩大到10亿美元。诺华预计Ruxolitinib将在2012年上市。

    Ruxolitinib已被FDA和欧洲药监局指定为罕见病用药。美国FDA于今年8月接受该药的新药上市申请(NDA),美国处方药付费法案(PDUFA)规定FDA对该药的最后决议时间为今年的12月3日。此外,因Ruxolitinib对非靶器官无毒性而具备良好的安全性,研究人员正致力于将其开发成治疗多种疾病的口服制剂。

    口服JAK抑制剂Tofacitinib

    Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞研发的一种口服有效的JAK抑制剂。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1和JAK2的5~100倍。

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