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尹鹤群:验证大脑中的理论假想

http://www.pharmacy.hc360.com2012年11月21日09:12 来源:医药经济报作者:黄静芝T|T

    另一点是来自人群内的差异。设想一下,当你在做动物实验时,所选取的都是基因接近、生长环境一致且无“不良生活习惯”的物种,但上了人体以后,在临床试验中,人与人之间的差异却是如此显著。特别是患病群体,他们可能有抽烟、酗酒的习惯,也可能合并肝、肾衰竭等疾病,这些都是影响药物在人体内吸收代谢的变量,同时也无法在动物实验中明确被反映出来。所以,在开展首次临床试验时,一般会对受试群体的年龄、体重、生活习惯等因素加以限定,把变异控制在尽可能小的范围内。

    医药经济报:起始剂量的设定难于把控,例如,起始剂量过高,或剂量递增幅度过大,导致骑虎难下。在实际中,我们怎么去更好地平衡试验剂量与成本之间的关系?

    尹鹤群:在剂量的实际操作当中,确实存在你所提到的问题。打个比方,先行的起始剂量可能是1mg,然后逐步递增至最高的1g。假设一颗胶囊重1mg,那么最高剂量就需要1000颗胶囊,这当中必然涉及到生产成本及可操作性的问题。所以,在实际研发过程中,除了最低的起始剂量外,我们还要对有效剂量的区间、人体最高的耐受剂量有一个初步估算。

    医药经济报:那么,对于动物模型又该怎么来考虑?

    尹鹤群:一般要分大分子药物(分子量在10万以上)和小分子药物来看,如果试验药物是小分子,那么,大鼠和犬类是优先考虑的,但有几种情况需要考虑用猴子取代犬类:一是生物通道或靶标的现有资料表明,狗的代表性不够,而猴子可以;二是狗对受试药物或制剂耐受性不好,猴子行;三是从药物代谢的角度看,猴子与人体具有共同的代谢产物,狗的代表性不够。以上三种情况一般用猴子取代狗作为最佳实验动物。

    而像单抗类的大分子药物,其主要特点是具有高度的选择性,这就意味着所选实验动物的体内应该含有与人体一致且有交叉反应的靶标。这点对药物临床前的安全性评价十分重要,因为大分子的副作用与药物作用机理往往高度相关,为了更好地获知药物的安全阈值,我们需要谨慎地选择合适的实验动物。很多情况下,只有个别种属(如猴子)与人体靶标发生交叉反应。少数情况下,大(小)鼠与人体也可能存在交叉反应,因此大(小)鼠可作为次要的毒理物种。

    万里长征第一步

    医药经济报:首次人体试验的确是“万里长征第一步”,光是起步阶段就已经包含着这么多的学问,您作为抗肿瘤临床试验方面的专家,可否再谈谈抗肿瘤药物与一般药物在进行首次临床试验时的区别?

    尹鹤群:其实从动物实验到人体试验的桥接当中,肿瘤类药物与非肿瘤类药物都遵循同样的步骤,只是说在确定起始剂量的原则上稍有不同。对于非肿瘤类药,由于首次临床试验的对象是健康受试者,因此最大推荐起始剂量(MRSD)特别强调确保健康受试者的安全;而肿瘤类药物的初次人体实验多数是在终末期肿瘤病人身上进行,这些病人基本上已使用过一、二线或多线治疗方案,均不再有效,已无它法。对这些肿瘤病人进行试验时,研究者是希望起始剂量尽可能接近或达到有药效的剂量,让病人有可能受益。所以相较于健康人体的受试剂量,会更高一些。具体到操作的话,建议参考CDE已经发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》。

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