资讯终极页
慧聪网改版有奖调查
药店潜规则
好药为何都要藏着掖着?
钟波
湖南千山常务副总钟波

慧聪制药网

尹鹤群:验证大脑中的理论假想

http://www.pharmacy.hc360.com2012年11月21日09:12 来源:医药经济报作者:黄静芝T|T

    【慧聪制药工业网】2006年的一起英国试药事故,曾引发全球多国药物临床试验审评机构的高度警惕,它将一个赤裸裸的事实抖露给世人:监管与伦理,原是新药人体试验永远无法绕开的话题。从临床安全性监管和风险控制的水平来看,我国在首次人体临床试验的实施经验还有待提高,在新化合实体申请量不断增加的今天,如何加强我国进入人体试验前的安全性风险管理,值得所有管理者与临床研究工作者深思。日前,SFDA药品审评中心就首次临床试验中最大推荐起始剂量(MRSD)的估算,发布了具体的指导原则。

    本报特别邀请肿瘤临床药理学专家尹鹤群博士对此加以解读。尹鹤群博士曾在罗氏等多家跨国制药公司参与各期研发工作,目前就职于诺华制药,他就创新药首次人体试验的伦理学要求、剂量选择、安全性等中外做法的差异进行了讲解。

    中外指南的适用性

    医药经济报:您如何评价此次《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》(MRSD)出台的意义?

    尹鹤群:药品技术审评是以科学为基础的。从科学层面来说,不同国家和地区所制定的指导研发和评价工作的技术指南在很大程度上是可以相互借鉴的。此次《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》是我国药政部门首次关于首次人体试验设计的指导文件,无疑为我国创新药研发最关键的Ⅰ期临床试验的有序推进指明了方向。

    在我看来,候选化合物能进入到首次人体试验,是一个里程碑,是真正在把药物研发往前推。毕竟只有当一个化合物上了临床,上了人体,才有可能验证此前那些存在于大脑或在实验室内酝酿已久的理论假想。

    医药经济报:对比欧盟及美国版指南,中国版的适用性如何?与国外版本有何不同之处?

    尹鹤群:就国内来看,无论是外企、国企还是民企,都加快了新药创制的步伐,去年1类新药的创新成果就相当喜人,正因为有越来越多全新的化合物从非临床试验进入到首次临床试验阶段,明确统一的中文版指导原则将更方便中国企业及研究机构在药物创新方面的工作。

    这版MRSD的估算指导原则,基本是综合了美国、欧盟已有的指导原则,技术层面上讲是一致的,没有看到太大差异。

    起始剂量的把握关键

    医药经济报:在Ⅰ期临床试验,开发人员常常面临怎样的挑战?

    尹鹤群:Ⅰ期临床试验最大的挑战性来自于未知性,因为总有一些信息,你无法直接从动物实验中获取到。我本人就曾两次遇到过这样的情形:在动物身上没观察到的一种“副反应”,在首次进入人体时却出现了。还好这些“副反应”是可逆的,把药物撤走后,受试者就能恢复正常。

    所以,研究者是尽他们最大的努力,将所有这些未知因素都纳进起始剂量的考虑,而不能只盯着指导原则上的推荐系数。通常,临床试验的MRSD是无毒反应剂量(NOAEL)的1/10,但有些情况下可以是1/30,甚至1/50,这就需要根据实际情况来调整。

    另一点是来自人群内的差异。设想一下,当你在做动物实验时,所选取的都是基因接近、生长环境一致且无“不良生活习惯”的物种,但上了人体以后,在临床试验中,人与人之间的差异却是如此显著。特别是患病群体,他们可能有抽烟、酗酒的习惯,也可能合并肝、肾衰竭等疾病,这些都是影响药物在人体内吸收代谢的变量,同时也无法在动物实验中明确被反映出来。所以,在开展首次临床试验时,一般会对受试群体的年龄、体重、生活习惯等因素加以限定,把变异控制在尽可能小的范围内。

    医药经济报:起始剂量的设定难于把控,例如,起始剂量过高,或剂量递增幅度过大,导致骑虎难下。在实际中,我们怎么去更好地平衡试验剂量与成本之间的关系?

    尹鹤群:在剂量的实际操作当中,确实存在你所提到的问题。打个比方,先行的起始剂量可能是1mg,然后逐步递增至最高的1g。假设一颗胶囊重1mg,那么最高剂量就需要1000颗胶囊,这当中必然涉及到生产成本及可操作性的问题。所以,在实际研发过程中,除了最低的起始剂量外,我们还要对有效剂量的区间、人体最高的耐受剂量有一个初步估算。

    医药经济报:那么,对于动物模型又该怎么来考虑?

    尹鹤群:一般要分大分子药物(分子量在10万以上)和小分子药物来看,如果试验药物是小分子,那么,大鼠和犬类是优先考虑的,但有几种情况需要考虑用猴子取代犬类:一是生物通道或靶标的现有资料表明,狗的代表性不够,而猴子可以;二是狗对受试药物或制剂耐受性不好,猴子行;三是从药物代谢的角度看,猴子与人体具有共同的代谢产物,狗的代表性不够。以上三种情况一般用猴子取代狗作为最佳实验动物。

    而像单抗类的大分子药物,其主要特点是具有高度的选择性,这就意味着所选实验动物的体内应该含有与人体一致且有交叉反应的靶标。这点对药物临床前的安全性评价十分重要,因为大分子的副作用与药物作用机理往往高度相关,为了更好地获知药物的安全阈值,我们需要谨慎地选择合适的实验动物。很多情况下,只有个别种属(如猴子)与人体靶标发生交叉反应。少数情况下,大(小)鼠与人体也可能存在交叉反应,因此大(小)鼠可作为次要的毒理物种。

    万里长征第一步

    医药经济报:首次人体试验的确是“万里长征第一步”,光是起步阶段就已经包含着这么多的学问,您作为抗肿瘤临床试验方面的专家,可否再谈谈抗肿瘤药物与一般药物在进行首次临床试验时的区别?

    尹鹤群:其实从动物实验到人体试验的桥接当中,肿瘤类药物与非肿瘤类药物都遵循同样的步骤,只是说在确定起始剂量的原则上稍有不同。对于非肿瘤类药,由于首次临床试验的对象是健康受试者,因此最大推荐起始剂量(MRSD)特别强调确保健康受试者的安全;而肿瘤类药物的初次人体实验多数是在终末期肿瘤病人身上进行,这些病人基本上已使用过一、二线或多线治疗方案,均不再有效,已无它法。对这些肿瘤病人进行试验时,研究者是希望起始剂量尽可能接近或达到有药效的剂量,让病人有可能受益。所以相较于健康人体的受试剂量,会更高一些。具体到操作的话,建议参考CDE已经发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》。

    医药经济报:以研究者的角度看,创新药首次人体试验的开展需要怎样的政策环境支持?目前国内有哪些方面需要改善?

    尹鹤群:我认为取决于三方面,一是临床研究机构及临床研究医生的能力,第二是研发单位如制药企业的研发能力,第三是审评机构。根据我个人的观察,国内近几年在上述几个方面都取得了长足的进步,尤其是国内一些领先的科研机构和综合医院,在硬件设备方面越来越接近或已经达到了国际水平。

    国外的话,药物创新责任主要在研发单位如药厂方,也就是说药厂必须保证自身具备足够好的科研能力、临床试验的开展能力等等,并对拿出的试验方案高度负责。但就目前的情况看,中国的审评机构倒是挑了较多的重担,这点可能是与公众及社会舆论对审评部门有着较高的期望有关系。

    研究者是尽他们最大的努力,将所有这些未知因素都纳进起始剂量的考虑,而不能只盯着指导原则上的推荐系数。

    这当中必然涉及到生产成本及可操作性的问题。

责任编辑:张弛

免责声明:凡注明来源本网的所有作品,均为本网合法拥有版权或有权使用的作品,欢迎转载,注明出处。非本网作品均来自互联网,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。

十大评选人物访谈热点事件更多>>

慧聪市场

一周话题人物 [人物关注排行榜]

[倪如林] 提高医用敷料附加值任重道远
医用敷料类整体市场仍存在非常多的不足,制约了行业的进一步发展,提高产品附加值,依然任重而道远。[详细]
[姜伟] 围出更多活棋
尽管姜伟是贵州人耳熟能详的药业大佬,但在很多同事和同行的眼中,他又如同“最熟悉的陌生人”。[详细]
[朱保国] “救火”健康元
他看报、打高尔夫生活被彻底打破,“地沟油制药”使健康元身陷漩涡,这是他创业近20年来“所遇最大的危机”。[详细]

制剂设备
制粒机_洗瓶机_水针线_干燥机
包装机
包装机_贴标机_装盒机_组合机
喷码机
油墨喷码机_激光喷码机_高速打码机
粉碎机
风冷式粉碎机_自吸式粉碎机_破碎机
中药材
人参_当归_三七_黄连_冬虫夏草