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寻找药品开发的内涵和外延

http://www.pharmacy.hc360.com2013年03月25日11:12 来源:医药经济报T|T

    【慧聪制药工业网】权威的维基百科全书对“药品开发”给出的定义是:用以将新药推向市场的全部过程,包括药物发现、临床前研究(微生物/动物)和临床研究(人体)。

    这个简单的定义精辟地交待了药品开发的内涵和外延:其内涵在于通过证实药品的有效性、安全性和其他价值,使新药成功上市,从而使患者受益;其外延在于复杂、系统同时又漫长、充满风险的过程。

    尽管不同国家或地区在药品审评制度上存在差异,但开发新药的过程基本相同,大致可以分为4个阶段:基础研究阶段、实验或动物研究阶段、临床研究阶段、药监部门的批准。临床研究阶段还可进一步分成4期:第Ⅰ~Ⅳ期(见图)。

    分子寻找与合成

    基础研究中大量时间花费在分子的合成和寻找上。

    为了发现一个活性化合物,往往要在实验室制备并筛选数以万计的化合物。每年在国际上有成万上亿的化合物在进行药理活性筛选。这些化合物大部分来源于化学合成,也有一部分来自天然产物,包括从植物、动物或人体内提取的化合物分子。计算机辅助设计系统可用于设计新的分子结构并预测它们的药理活性和不良反应,大大提高了药物筛选的效率。

    基础研究后,更多的时间将投入到实验阶段和人体的临床药理阶段,即治疗探索期(Ⅰ期和Ⅱ期)和治疗确证期(Ⅲ期和Ⅳ期)。

    广义上讲,为申请药品注册而进行的药物临床前研究,包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、动物药理、毒理、药代动力学研究等。动物实验包括非临床药理学研究、药代动力学研究和毒理学研究。尽管用动物进行试验一直存在非议,但迄今尚没有发现任何其他能够具有同样可靠性的代用模型。

    通过非临床药理研究可以回答下列与疗效有关的问题:新化合物是否有所预期的药效?新化合物在机体中的作用机理(例如:对特定受体的化学结构具有激活或拮抗作用)?在正常及病理动物模型中,是否存在剂量-效应反应关系?不同的种属、品系或动物体内是否存在差异?新化合物的有效剂量和治疗指数如何?

    临床研究前哨

    非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。非临床药代动力学研究在新药的研发与评价中起着非常重要的作用。

    首先,非临床药代动力学研究是制剂学研究的主要依据和工具之一,进行剂型选择时也要考虑药代因素,如口服吸收不好,首过效应明显的药物不适合制成口服制剂。其次,在药效学方面,非临床药代动力学研究可提供药物浓度与药效的关系(PK/PD)。最后,非临床药代动力学研究得到的药代动力学参数(如半衰期)、代谢信息(代谢途径、产物、酶等)可为设计和优化临床研究给药方案提供有关依据。

    临床前毒理学研究的目的是为临床研究服务。通过临床前毒理学研究结果,可以帮助我们确定药物的安全范围和毒性靶器官,预测临床研究的安全性。更重要的是,药理毒理研究还为临床试验的给药途径和给药剂量提供依据,提出临床研究中应注意的问题。假如一个药物在临床前的研究中已显示其对某些脏器有毒性作用,那么在临床研究设计中就应特别关注有关的临床表现。

    国际安评法规趋严

    近年来,为了避免药物引起的类似沙利度胺(反应停,Thalidomide)和苯洛芬(Benoxaprofen)这样的严重不良反应事件,保证动物实验数据的可靠性,在国际上对临床前安全性评价研究的法规要求更加严格,各个国家纷纷实施《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)。我国也不例外,SFDA于2007年4月发布了《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法(试行)》,逐步要求以药品注册为目的开展的非临床安全性研究必须在经过GLP认证的研究机构或实验室进行。

    对动物毒性的充分评价和准确解释,对决定有希望的候选药物是否进行人体临床试验至关重要。在动物实验的基础上,可选择出进一步用于人体试验的化合物。

    新药在进入人体开展临床试验之前需要向药品监督管理部门提出申请并获得批准。在美国称为“研究新药申请”(investigationalnewdrugapplication),简称IND申请。在我国称为“药物临床试验批件”申请。未提交申请并获得批准,不能开始任何临床试验。

责任编辑:杜兆阳

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