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药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

http://www.pharmacy.hc360.com2013年08月05日10:33 来源:米内网 作者:李五强T|T

    【慧聪制药工业网7月初,广东发布基本药物增补目录,扩容278个品种。2010年版基药增补目录药品品种也继续执行,增补总数近500种。加上国家基本药物目录,广东实际执行基药品种数量为967种。其中有15个中药注射液入选,成为增补目录的大贏家,也引起了社会的热议。

    由于中药注射液不良反应事件近年来频频发生,中药注射液一直饱受诟病,被看作是中药现代化延伸的中药注射液,安全性为什么屡遭质疑,问题到底出在哪?

药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

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药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

药品安全观察:中药注射液繁荣背后的隐忧

    中药注射液的黄金时代

    中药注射液产业近年来却一直在高速发展,在化学药品陷入价格血拼,制药业整体增长放缓的背景下,中药注射液可谓一枝独秀。

    我国中药注射液2011年市场规模已超过300亿元,近三年复合增速约25%.根据样本医院数据库,2011年中药注射液已成为医院市场最畅销的中药剂型,市场份额达到35.5%.在医院终端中,注射剂占心血管类中成药用药量高达到70%以上;同时抗肿瘤领域中以及呼吸系统领域,中药注射液也都有明星产品。

    中药注射液由于见效快、外资竞争压力小等诸多优势,且多数是独家品种,尽管存在一定的安全性风险,但依旧成长迅速,大品种层出不穷。血栓通、血塞通、丹红、喜炎平、疏血通、醒脑静、康艾注射液、热毒宁、痰热清、银杏叶、血塞通等品种都接近或超过10亿元,有的甚至超过20亿元。

    2009版目录有8个中药注射液进入国家基药目录,其中多个品种属于独家品种和独家剂型,包括金陵药业的脉络宁注射液和中恒集团的注射用血栓通(冻干)。入选国家基药目录的中药注射液迎来了高速增长,以血栓通为例,据中恒集团公布的年报,血栓通销售额从2008年的2亿元增长到2012年的14.9亿元。

    2012年,包括步长的丹红、友博的疏血通、长白山的康艾、丽珠的参芪扶正以及江西青峰的喜炎平等中药独家注射液,都传出过有望进入新版基药目录的消息。不过,出于对安全性的担忧,最终中药注射液品种均未入围新版国家基药目录。

    7月初,广东发布基本药物增补目录,有15个中药注射液入选,其中有10个是独家品种。随着基层市场的发展和国家对各级医院基药使用比率的要求,中药注射液或将迎来新一轮的发展机会,进一步放量可期。

    不良反应如影随行

    伴随着中药注射液高速发展的是对其安全性的质疑,有关取消中药注射液的呼声一直没有停止过。反对中药注射液的理由主要是不良反应发生率高、性质严重,特别是过敏性休克和类过敏反应,有的可以造成死亡。不良反应事件频发,成了中药注射液身上的一道阴影。

    2006年,鱼腥草等7种中药注射液发生严重不良事件,有死亡病例报告。国家食品药品监督管理总局发出紧急通知,暂停鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠的销售使用。

    2008年,刺五加注射液导致严重不良反应,导致3位患者死亡。国家食品药品监督管理总局叫停黑龙江完达山药业公司生产的刺五加注射液。茵栀黄注射液导致4名新生儿发生不良反应,其中1名死亡。卫生部要求立即停止该批号茵栀黄注射液的临床使用。

    2009年,双黄连注射液发生不良事件,并有死亡病例报告。卫生部、国家食品药品监督管理总局紧急通知暂停使用和销售黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液,随后又叫停多多药业有限公司的双黄连注射液。香丹注射液导致13名患者发生不良反应。卫生部、国家食品药品监督管理总局紧急通知立即停止使用和销售并依法查处浙江天瑞药业有限公司生产的香丹注射液。

    据国家药品不良反应监测年度报告,2009年和2010年中成药的药品不良反应/事件报告中,中药注射液占有比例分别为52%和50.9%;严重报告中中药注射液占84.1%和87.2%,中药注射液是中药制剂的主要风险。

    2011年全国共收到中药注射液报告65,572例次,其中严重报告4,034例次。2011年中药注射液报告数量排名居前的类别是理血剂、补益剂、开窍剂、解表剂、清热剂、祛痰剂,占中药注射液总体报告的97.3%.2011年中药注射液不良反应/事件报告数量排名前3名的药品分别是清开灵注射剂、双黄连注射剂和参麦注射剂。

    2012年,全国药品不良反应监测网共收到14个大类中药注射液报告10.3万例次;其中严重报告5500余例次,占比为5.3%.监测网收到的所有严重不良反应报告中,排名前20位的中成药均为中药注射液,排名前5位的品种依次为清开灵注射剂、参麦注射剂、双黄连注射剂、血塞通注射剂、丹参注射剂。

    此外,国家食品药品监督管理总局2012年共发布了10次信息通报,其中5次不良反应信息通报中可以见到中药注射液的身影,它们分别是生脉注射液、香丹注射液、喜炎平注射液、脉络宁注射液、红花注射液。

    不良反应的主要原因

    与传统中药相比,中药注射液有疗效迅速的特点,因为多组分、多靶点,对于治疗肿瘤、心脑血管等复杂疾病,以及易发生耐药的感染性疾病具有明显优势。由于中药注射液由药材提取精制而成,成分复杂,缺点也是显而易见的。导致不良反应的原因主要有三个方面的原因

    一、由于中药注射液中成分复杂,特别是复方制剂,常含有几种或十几种中药,因此难以制定一个科学、合理、完善的质量标准来控制药品质量

    二、制备工艺落后、中药材质量、提取工艺、添加剂等一系列问题也是造成中药注射液发生不良反应的因素。中药材受产地影响极大,产地不同,土壤、气候、采收季节等种植条件不同,药材所含成分及含量有很大差异,许多中药的基源往往有数种及数十种,不同基源的同一药材差别更大。而由于工艺问题,中药注射液所含杂质较多、注射液的澄明度和稳定性不理想。另外中药注射液的贮存条件要求较高,医院或批发配送贮存条件不足的话,容易出现浑浊等现象。

    三、注射剂量大、浓度高、时间长、不合适配伍、滴速过快等用法失误也会产生不良反应。辨证施治是中医治病的精华所在,中药注射液大部分为西医所用,使用中往往不是辨证施治而是"辨病施治",在2011年国家药品不良反应监测年度报告专门提到中药注射液使用注意事项,要求能口服给药的,不选用注射给药;能肌内注射给药的,不选用静脉注射或滴注给药。辨证用药,严格按照药品说明书规定的功能主治使用。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。严禁混合配伍,谨慎联合用药。对过敏体质者应慎用。对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射液的患者应慎重使用,加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。用药过程中,应密切观察用药反应,特别是开始30分钟。发现异常,立即停药,采用积极救治措施。

    为进一步提高中药注射液安全性和质量可控性,国家食品药品监督管理总局决定在全国范围内开展中药注射液安全性再评价工作,并于2009年1月l3日印发中药注射液安全性再评价工作方案。本次再评价工作主要是针对目前中药注射液存在着安全风险,主要体现在基础研究不充分、药用物质基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差,以及药品说明书对合理用药指导不足、使用环节存在不合理用药等。工作方案指出,要按照"全面评价、分步实施、客观公正、确保安全"的原则,全面开展中药注射液安全性再评价工作,通过开展中药注射液生产工艺和处方核查、全面排查分析评价、有关评价性抽验、不良反应监测、药品再评价和再注册等工作,进一步规范中药注射液的研制、生产、经营、使用秩序,消除中药注射液安全隐患,确保公众用药安全。

    基药放量的隐忧

    中药注射液主要是在基层医疗市场使用,据统计中药注射液有60%-70%是在基层医院使用的,特别是一些清热解毒类98%在基层医院使用;活血化瘀类有60%至70%在基层医院使用;补益正气类的相对比较少,在20%至30%左右。随着医改的推进,基层医疗市场快速发展,基本药物的推行和国家对各级医院基药使用比率的要求给中药注射液带来了新一轮的发展机会。

    据河北省医用药品器械集中采购中心公布的2013年上半年数据,河北基药采购前十大品种中有七个是中药注射液,中药注射液采购额达2.4亿元,占总采购额的23.95%.中药注射液在基本药物市场快速增长的原因很多,首先是因为很多独家中药注射液有较高的利润空间,其次是因医患双方对中药注射液的用药习惯。

    与之相对应的是,基层医院成了不良反应事件的重灾区,中药注射液不良反应也大多发生在基层医疗机构。由于多种原因,基层医务人员受素质和知识水平的限制,不合理用药现象远远比大医院要多得多。基层医院由于条件建设、经费的限制,不像大医院有条件保障,比如说注射液使用的温度、湿度等等,基层医院也不能达到;此外,基层医院由于各种因素的限制,往往出现不良事件没有很好的抢救办法,而且缺乏突发事件的应急经验,这都使得中药注射液的使用风险加大。有关部门和医疗机构应注意从各个层面加强对医务人员科学合理使用中药注射液的培训。

    中药注射液临床使用基本原则

    1.选用中药注射液应严格掌握适应症,合理选择给药途径。能口服给药的,不选用注射给药;能肌内注射给药的,不选用静脉注射或滴注给药。必须选用静脉注射或滴注给药的应加强监测。

    2.辨证施药,严格掌握功能主治。临床使用应辨证用药,严格按照药品说明书规定的功能主治使用,禁止超功能主治用药。

    3.严格掌握用法用量及疗程。按照药品说明书推荐剂量、调配要求、给药速度、疗程使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药。

    4.严禁混合配伍,谨慎联合用药。中药注射液应单独使用,禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药,如确需联合使用其他药品时,应谨慎考虑与中药注射液的间隔时间以及药物相互作用等问题。

    5.用药前应仔细询问过敏史,对过敏体质者应慎用。

    6.对老人、儿童、肝肾功能异常患者等特殊人群和初次使用中药注射液的患者应慎重使用,加强监测。对长期使用的在每疗程间要有一定的时间间隔。

    7.加强用药监护。用药过程中,应密切观察用药反应,特别是开始30分钟。发现异常,立即停药,采用积极救治措施,救治患者。

    相关链接:中药注射液的发展历程

    中药注射液是指在中医理论指导下,采用现代科学技术与方法,从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官)的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。中药注射液起效快,适用于心脑血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者。

    1941年利华药厂的柴胡注射液首开中药注射液之先河,60、70年代达到数量上的高峰,但由于生产落后,在配液之前基本上都在非密闭的环境中进行,绝大多数产品在后来的市场竞争中遭淘汰。1985年版和1990年版的《中国药典》删除了所有的中药注射液,1995年又开始收载,但仅有止喘灵注射液一个品种。2000年版增加了双黄连(冻干)粉针。近年来,由于贯彻执GMP标准,采用先进设备及洁净技术,采用先进的制剂生产工艺,开发了中药注射液新剂型,并采用现代分析手段制定质量控制标准,促进了中药注射液工业水平的提高,中药注射液的研发成为中药现代化的热点方向之一。

    截至2009年,我国共有156个中药注射液品种,2043个批文。其中单味药材的61个,两味药材的16个,两味药材以上的79个。其中,心脑血管、抗肿瘤和抗感染品种占据了主要份额。与化学药主要靠专利保护不同,我国对中药知识产权的保护措施还包括了"中药品种保护"这一特有手段。此外,近年来中药注射液审批逐渐收紧、安全性再评价启动,客观上也是该领域具有较高进入壁垒、竞争较少的另一主要原因。

责任编辑:杜兆阳

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