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独家 | 人工牛黄原料生产乱象:风险无处不在

http://www.pharmacy.hc360.com2017年04月28日14:08 来源:医药质量T|T

    【慧聪制药工业网人工牛黄系列报道

    牛黄是牛的胆囊或胆囊管中的结石,又称天然牛黄,在我国最早的《神农本草经集注》中被列入上品,明确记载“牛黄主惊痫,寒热,热盛狂痉”。目前,牛黄是配制很多中成药的主要成分,但天然牛黄却日益稀缺,远远不能满足生产中成药的需求,因此,按照天然牛黄化学组成人工配制的一种牛黄代用品——人工牛黄横空出世。从上世纪50年代初,我国成功制备人工牛黄到今天,历经60余年的不断探索,人工牛黄已经得到了普及和应用。然而,由于人工牛黄原料的监管政策一直模糊不清,地方监管执法缺少精准的着力点,使得人工牛黄原料生产一直游走在灰色地带。乱象丛生,监管乏力,标准落后,且可能会危及儿童用药安全,亟待加强监管和整治。

    《中国医药质量》杂志独家策划人工牛黄系列报道,今天公号推送第一篇。

牛黄

    “虽然国家最近加强了对中药的监管,但是作为一种用途广泛的中成药原料,人工牛黄的安全隐患并没有得到较好的解决。”近日,豫西一位从事人工牛黄原料生产的负责人谢先生说,目前,人工牛黄在我国是按照批准文号管理的中药材,药监部门的监管落脚点在人工牛黄生产企业,而实质上人工牛黄是多成分混合而成的,对于这些成分的监管,药监部门却鲜有手段。

    人工牛黄是天然牛黄的替代品。牛黄为常用名贵中药,具有清心、化痰、利胆、镇惊之功效,能治热病神昏、癫痫发狂、小儿惊风抽搐、牙疳、喉肿、口舌生疮等疾病。由于天然牛黄奇缺,故常用人工牛黄代替。

    脏器来历不明,生产环境无保证

    人工牛黄作为中药材,有多重原料组成。按照《中国药典》2015年版一部,人工牛黄由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量元素等加工制成。相关资料显示,生产人工牛黄的原料牛胆粉来自牛胆汁,猪去氧胆酸来自猪胆汁,胆酸由牛、羊胆汁或胆膏经提取、加工制成,胆红素由猪或者牛胆汁经提取加工制成,胆固醇由牛、羊、猪脑经提取、加工制成。

    这些原料的生产工艺相对简单。“计划经济年代,这些原料的提取基本都是在肉联厂完成。市场开放后,一些畜牧产区的农民看到致富商机,相继加入到人工牛黄原料提取、加工的行列。”谢先生说。

    文献载明,当时胆酸的提取方法:牛羊胆汁(或胆膏)加入1/10量的氢氧化钠(胆膏为1:1),在夹锅层内皂化18小时。皂化液冷却,加工业盐酸或1:1硫酸酸化,酸化到刚果红变兰(pH约为3.5-4.0),将酸性沉淀物水洗至中性或在沸水中煮成颗粒。沥干,并在50-60℃低温干燥,干燥后捣碎,加4倍量乙醇及4-5%活性炭回流脱色(注二),乘热抽滤。文献显示,猪去氧胆酸、胆红素、胆固醇等原料的加工提取方法也相对简单。

    “工艺简单、投资又不大,在河南商丘等地农村,农家小院、羊圈里,一口大锅、一台风吹磨、两张铁锹就能生产劣质成品的现象极为普遍。”谢先生介绍,人工牛黄原料生产中还存在下面几个方面的问题。

    原料来源根本不按冷链储存、运输。“农户收购的牛胆、羊胆、牛闹、羊脑等,都要累积到一定量才能组织生产加工,在这期间,冷链基本处于断裂状态,脏器的腐败变质现象不同程度存在,为使产品达到标准,参杂造假现象严重,原料在源头上没有保证。”谢先生说,这些小、散户生产使用的脏器,没有检疫证,也没有销售方的发票,做成成品销售时不开发票,而是根据采购方的要求,寻求其他公司开票。

    谢先生介绍,河南省境内的牛胆粉、胆酸、胆固醇占全国人工牛黄原料总供应量的80%以上,这样的原料必然导致人工牛黄存在不少安全风险。

    原料“不开票”是部分人工牛黄生产企业“购少充多”的潜规则。部分人工牛黄生产企业通过从一些正规企业购入一定量的原料,这其中手续等都没有问题,然后再大量购入小、散户生产的原料,通过勾兑进行人工牛黄的生产。这种做法,常规的日常监管很难触及问题实质,除非是有因检查和飞行检查。

    2016年,国家食品药品监管总局根据群众举报,对重庆格瑞林药业有限公司人工牛黄生产进行飞行检查发现:“(企业)涉嫌外购人工牛黄贴牌进行销售。人工牛黄原料药销售数量、生产数量、以及与原辅料的购进数量不相一致,如2015年1月以来,财务账显示销售此日期后生产的人工牛黄原料药为45745kg,而相关生产批记录显示仅生产32154kg;按企业申报的处方投料,生产上述32154kg人工牛黄需要牛胆粉6854kg、胆酸1926kg,而企业检验台账显示仅采购牛胆粉3865kg、胆酸1079kg。企业人工牛黄原料药销售数量大于生产数量,显示该企业可能存在外购人工牛黄贴牌行为。”

    “外购人工牛黄?如果不是价格极低,一般人工牛黄生产企业不会这么做。这其实是业内公开的秘密,要么是购买小散户生产的原料生产的,要么是购买黑工厂生产的成品,这种‘李代桃僵’为非法原料、非法生产提供了很大的空间。”谢先生说,人工牛黄及其原料的非法生产,实质就是一些为降低成本的正规生产企业与众多小、散户的利益“合谋”。

    据谢先生的调查,河南平顶山、商丘的一些生化品有限公司根本不具备生产人工牛黄原料的条件,都是通过收购散户,或者自行在简陋的厂房里进行生产,然后通过贸易公司销售给人工牛黄生产企业。其中,沈丘某生化公司的产品销售到湖南某人工牛黄生产企业,湖南企业为规避检查,由公司开票给武汉某贸易公司,然后该贸易公司发货给湖南、安徽两地的某些人工牛黄生产企业。

牛黄

    胆汁引流风险多,隐患控制手段少

    “人工牛黄原料中,成本最高的是胆红素。”武汉百草园生化制药有限公司总经理但吉介绍,胆红素收率很低,一般从猪胆汁中提取胆红素的收率在万分之三,业内普遍的提取水平基本是10吨猪胆能提取2公斤胆红素。胆红素价格曾经到过近40万元/公斤,近年来也维持在10万元/公斤。

    市场上,胆红素的价格是由其含量决定的,胆红素的纯度越高,价格自然也就越高。小散户加工提取的胆红素含量一般在80%左右,这与人工牛黄处方对原料中胆红素含量不低于90%的要求相去甚远。但是由于价格相较90%的胆红素低得多,还是非常受部分人工牛黄生产企业的追崇。

    但吉介绍,人工牛黄生产企业如果用了这些小散户生产的胆红素,为保证生产出的人工牛黄符合标准,势必就会加大投料。这样即便产品被抽检,也不会出现不合格的现象。

    “对于这种貌似符合标准的现象,实际上会给药品生产带来不确定的风险隐患。”成都市食品药品检验研究院副院长郑萍认为,药品的含量越高,表明其所含的杂质越少,就胆红素来说,处方规定10%,表明这是安全底线。用含量80%的原料加大投料,虽然符合标准,但是高出的10%杂质又是什么?对于用药安全有什么影响?……这些都是不能忽视的;何况还存在投料量的加大,风险有可能会进一步加大。

    一位长期从事胆红素提取研究的业内人士透露:由于提取胆红素的猪胆需求量大,一般中小城市的屠宰企业很难满足提取企业的需求。上世纪90年代,活猪引流胆汁成为一些散户、小企业获取提取胆红素的猪胆汁的主要途径。

    活猪引流胆汁,就是给猪做手术,安装胆汁引流管。文献载明:“以(猪)右肩端水平线和右肋缘的交点向下2~3公分,垂直剖开腹壁皮肤15~20公分,分离腹肌,打开腹腔,即可充分暴露肝和胆囊……牵引胆囊底部至创缘,左手固定胆囊,右手用注射器抽取胆汁,用小圆针18号缝线在胆囊底部作直径2~2.5公分长的烟袋缝合,用钳子夹起囊壁,在缝线间切一小口,置入专制的玻璃或塑料导管,收紧缝合线,扎牢固定导管牵引导管于体外,固定导管离心端。按常规分层缝合腹壁,关闭腹腔,即可进行胆汁引流。”

    经过胆瘘手术的猪,为防止运动损坏导管,被固定在铁笼子里,一动也不能动,胆汁被引流到笼子下面的桶里。文献称,“经过胆瘘手术后……一头60公斤的活猪,每天可以收集胆汁800~1000毫升。”

    上述人士强调,由于被瘘管的创面属于开放性创口,为了确保被胆汁引流的创面不发生炎症、感染,饲养者会定期给猪喂食抗生素,并且会随着饲养取汁的时间延长逐渐加大抗生素的喂食量和升级抗生素的等级。

    “这样,抗生素就会进入胆汁。这些含有抗生素成分的猪胆汁,在加工提取过程中很难被分离开来,谁能保证20%的杂质里面没有抗生素?”

    该人士透露,活猪引流胆汁在养猪大省四川或“明”或“暗”存在。“明”指的是企业通过合法途径得到了认可,眉州某生化公司目前已经发展成国内活猪引流胆汁最大的企业;暗指的是由于活猪引流胆汁提取胆红素工艺对环境污染大,很多地方的饲养户暗地里进行胆汁生产。

    经过搜索,该人士透露的眉州某生化公司目前在网上只有一个简单的网站,在公司介绍一栏中显示“是国内较有实力集胆红素、胆酸生产、收购、销售为一体的有限公司”,并没有关于其活猪引流胆汁的介绍。但是,该企业所在地县环保局网站的公告,还是露出了些许端倪:2013年12月17日该县环保局发布的“4个畜禽养殖企业养殖污染综合治理工程通过验收”和2014年3月6日发布的“2013年省级环境保护专项资金申报项目(规模化畜禽养殖)公示表”内容中,都有该企业的名单。

    相关新闻报道也证实,在四川一些地方,活猪引流胆汁不同程度地存在。2014年1月30日,四川日报网站刊登的《为取活猪胆红素新津化学老师非法制售毒原料》一文中称,2012年10月,新津县某中学化学老师周某,委托其同事田某帮忙购买三氯甲烷,称用于其亲戚活猪提取胆红素。之后,周某、田某拿到了10吨三氯甲烷现货,并以每吨17200元的价格卖给了当地农户用于生猪提取红胆素。由于周某、田某等擅自购买、销售的三氯甲烷属于《刑法》第三百五十条明文规定的用于制造毒品的原料,其行为均已构成非法买卖制毒物品罪。

    在网上,一则标注来自“成都生活圈”的题为“在成都活猪被取胆汁变成毒猪之后呢……”的帖子,以图文描述的形式揭露了新津一带存在的活猪引流胆汁现象。该帖子透露,“截至2015年9月,新津县花源、花桥、兴义、普兴等镇共有52户养殖了3000头取胆猪。”

牛

    图为活猪引流现场图。

    随着活猪引流胆汁而来的是促胆素的使用。1992年四川省成渝地区发生的“苯猪肉”风波就是因为使用促胆素引发的。促胆素也叫盐酸苯肼,给猪注射后,在体内分解为苯酚和苯胺,苯酚被吸收后与血红蛋白经过一系列氧化还原反应,最终形成胆红素,引起血清中胆红素含量增多,胆汁中胆红素主要来源于血清中的胆红素,注射盐酸苯肼2~3天后,血清中的胆红素可增高10倍以上,反复注射可产生同样的现象。因此,使用盐酸苯肼引流胆汁的肉尸和胆红素均含一定量的苯酚和苯胺,故其肉品(肉制品)和胆红素均不能供人使用和药用。

    1992年“苯猪肉”后,全国各地对使用促胆素进行了专项整治和严厉打击,但是,胆红素高额的利润依然会催生违法违规行为铤而走险。2007年2月27日,《四川省畜牧食品局关于切实加强活猪引流取胆汁管理工作的通知》(川畜食函〔2007〕58号)指出:“我省个别地方出现活猪引流取胆汁中违规使用‘促胆素’的现象,为严明禁止使用违禁药品……现就切实加强活猪引流取胆汁管理工作通知如下……对申办活猪引流取胆汁的猪场(户)应从严发放《动物防疫合格证》……”

    “这份文件至少证明‘苯猪肉’风波15年之后,‘促胆素’使用基本处于打而不死、死灰复燃的状态。”该人士说。

    检阅相关文献,对“促胆素”的研究多是兽医监督部门关于对于肉品(肉制品)含苯酚和苯胺的检测方法或手段,几乎没有胆红素中苯酚、苯胺的检测方法或手段,也没有关于相关抗生素检测方面的文章。

    “这说明监管部门还没有意识到活猪引流胆汁提取胆红素作为药用原料可能存在的风险隐患。”该人士质疑说,连检测方法都没有,人工牛黄主要成分中胆红素的安全靠什么来保障?

责任编辑:赵洋

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