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新药研发理性改革:转化医学替代流水线模式是大势所趋

http://www.pharmacy.hc360.com2017年09月05日09:53 来源:HPC药闻药事T|T

    【慧聪制药工业网】我国新药研发正处于起步阶段,由于大多本土药企依然处于“仿”和“跟”的阶段,加上研发管线中的财产并不丰富,全盘照搬跨国药企的策略一定不是最佳的方式。在相当长的一段时间内,流水线研发、里程碑目标、并行任务可能依然是本土企业提高效率的最佳方式。

(新药研发理性改革:转化医学替代流水线模式是大势所趋)

(新药研发理性改革:转化医学替代流水线模式是大势所趋)

1.倒摩尔定律和生产力危机

    近几十年来,新药研发中涉及到的几乎所有重要技术,其效率均得到指数级的提升。鉴定新靶点的DNA测序速度比70年代快了十亿倍;组合化学使化学家每年合成的分子数比80年代增加800倍;蛋白质三维结构的计算比50年前花费的时间少了三个数量级。

    鉴于此,药物研发的生产力本该处于历史最高点。

    但令行业尴尬的现实是,同一时期,药物研发却面临着严重的“生产力危机”:候选药物在临床试验中比70年代失败的可能性更大;1950~2010期间,获批一个新药的研发费用每9年翻一番,这一趋势在60年间非常稳定......新药开发的这一困境,被称之为“倒摩尔定律”(Eroom’sLaw,摩尔定律的倒序拼写,摩尔定律指电脑芯片的性能每隔18个月翻1倍,价格降一半)。

    90年代开始,就有学者不断提出倒摩尔定律的可能解释,大致分为三个猜测:

    (1)低垂果实假设:以前发现的药都是容易被发现的,剩下的就难了;

    (2)监管障碍假设:“反应停”事件后,监管机构对于新药申报的要求不断增高,造成一定障碍;

    (3)研发模式问题。前两个无论是否是客观事实,都是难以改变的。

    那么,研发模式问题到底出在哪?

2.“流水线工厂”的覆车之鉴

    随着80、90年代的高通量筛选和组合化学的发展,以及各种“组学”可以带来大量新靶点的观点,制药企业掀起一股风潮——向“工业流水线”的研发模式转变。这一时期,成熟而高效的汽车工业践行的一些管理策略,例如丰田的“精益六西格玛”方法,似乎给了制药工业一丝灵感。许多公司着手通过类似的策略,提高药物发现的效率。

    这些研发管理策略的核心点,大致包括:严格的阶段分工、整体流程优化、缩短周期、控制变异、消除延误等。然而,这种发展策略是否真的适合于新药研发么?且看以下几个悖论:

2.1里程碑目标悖论

    由于研发过程被严格的拆分成不同阶段,设置阶段内达到某个里程碑的目标数,似乎是效率管理最直接的方式。这种模式背后的理论基础相当粗暴:如果每10个进入临床试验的项目有一个会成功,那么将进入临床试验的候选药物增加一倍,最终就会得到2个上市的药物。

    值得注意的是,这背后可能藏着一个难堪事实:是为了达到里程碑目标,研发人员和管理层不可避免的需要考虑满足配额,将一些并不好的项目带到下一个研发阶段。这种求“量”的驱动模式,实际上损害了研发管线的质量和可持续性。

2.2并行任务悖论

    90年代另一个重要的风潮,是将研发的每个阶段分解为几个并行的任务,力求缩短每个周期。一来,可以期望通过缩短整个周期,二来,最大限度地延长专利保护期限。

    实际上,并行任务的开展,严重损害了每个阶段进行快速决策的机会。这不仅增加了无意义的研发活动,也让终止一个不成功的分子花费的时间更长。有明确的数据表明,对于高风险、高流失率的研发行业,循序的策略在实际上比并行任务有更多的优势。

2.3Back-up悖论

    为了避免后期可能的失败,研发人员往往会为一个候选药物准备几个结构类似的Back-up,避免从头再来而耗费更长的时间。

    实际上,目前的数据显示,Back-up的策略基本上对于成功率没有任何帮助,反而耗费资源。由于Back-up与候选药物具有类似的结构、相同的机理、差不多的PK,所以基本上是一死死一窝。

2.4覆车之鉴

2.4.1“创新工作室”还是“流水线工厂”?

    流水线研发模式在药物研发的实践中被屡屡质疑中,越来越多的机构意识到,药物研发有其特殊的规律,需要找寻适用于药物研发自身的模式。例如,研发一个新型汽车,百公里油耗降低0.5就可定义为成功,而新药研发的结果往往是“0”或“100”。

    如果把研发生产率分为两方面:效率(每个阶段的时间和成本)和效能(质量和成功的可能性),那么很明显,“工业化”的研发模式只解决了前者(效率),却有可能拖累后者(效能)。流水线模式更适用于可预期、可控制的研发活动,而对于药物研发,反思、偶然的发现、创造力都是重要的因素。这两种研发模式也被区分为“流水线工厂”和“创新工作室”,其驱动力分别是过程控制和创造力。

2.4.2理性改革和模式转变

    过去的十几年,药物研发的模式开始有了一些探索性的尝试,并逐渐转变成了重要的策略。研发生产力下降的一个关键因素,是在II期和III期临床研究中极高的流失率。

    提高研发效率的根本,是将研发资源分配给最有可能成功的药物上面。直至不好的项目在下一个阶段失败前,都会占用大量的研发资源,阻塞研发管线。

    基于此,“快杀”策略被看做是提高研发生产力的灵丹妙药。失败的越早,越省时间和资源。同一时期,转化医学的概念真正被纳入到新药研发的词库中。利用转化医学的方法,串联疾病的生物学基础、临床前数据、生物标志物和临床研究,科学的甄别好的项目,被认是重要的策略。

3.制药巨头的兵器

3.1Lilly:Chorus模型4原则(4原则)

    礼来可能是这场启蒙运动第一个行动者。2002年,礼来秘密的成立了被称作Chorus的部门,团队极小,行事低调,寄希望于Chorus可以自由地开发出一种截然不同的转化和早期临床研究策略。

    Chorus成立后的一个首要任务,就是快速、低成本地判断研发管线中的候选药物的优先权问题。Chorus的一个重要工具,是“精简的概念验证试验(L2POC)”,即用最低的成本,尽可能早的发现最大的潜在风险。

    Chorus的基本逻辑是:如果一个项目靶点明确,并认为成功的可能性高,那么可以采用传统的研发模式步步递进;如果成功的可能性低,则应该尽早的设计L2POC实验,判断风险,减低投入。虽然经过了十多年的发展,Chorus的行事原则在一直保持不变:

    (1)利用“杀手实验”尽早处理对不确定性影响最大的因素;

    (2)公正的对待研发项目,避免因为利益纠葛、市值管理和资本市场预期等导致的项目强行上马;

    (3)直至候选物的关键风险解除前,推迟下游阶段的研发活动,限制所谓的并行进展;

    (4)组织扁平化,避免层次汇报造成的拖延和官僚扯皮。允许研究人员在外包上有独立签署合同的权利。

    已有明确的数据表明,自成立以来,Chorus显著的提高了研发效率,其创始原则也经受了时间的考验。2008年,礼来首次对外界宣布了Chorus,并且将其定义为礼来的未来R&D道路。Chorus对于行业的影响亦不可估量,有人甚至说,目前如日中天的celgene的商业模式,可以看成是强化放大版Chorus。

3.2AstraZeneca:5个正确(5R)

    阿斯利康在2011年成立了一个调查小组,对其研发管线进行了详尽的回顾性分析,战略性的审查候选物流失的根本原因。在他们的回顾中,总结出了项目成功的五个关键技术决定因素(5R),即:

    (1)正确的靶点:对疾病的生物学基础的充分了解;

    (2)正确的组织:在靶器官中有药物的暴露和药理活性;

    (3)正确的安全性:具有合理的安全窗;

    (4)正确的病人:选择正确的患者人群进行临床研究;

    (5)正确的商业潜力:医学价值与商业洞察力的一致。

    阿斯利康于2011年开始大力修改研发运营策略,践行5R策略直接导致了阿斯利康大大减少了处于早期研发的候选药物的数量。每个新开始的项目,也都明确分析5R框架的每个组成部分。阿斯利康认为,5R可以帮助团队在正确的阶段做出最佳决策,同时也明确了每个项目的优势和决策的透明度。

3.3Pfizer:“生存3大支柱”(3支柱)

    几乎就在阿斯利康进行回顾性分析的同一时期,辉瑞也对其在临床II终止的44个项目进行了回顾性分析。结论是,缺乏药效是候选物在临床II期中流失最重要的因素,占比43%。

    基于此,辉瑞提出了“生存三大支柱”的概念,即:

    (1)在作用部位充分暴露的PK/PD行为;

    (2)证明体内能与靶点结合;

    (3)表现出功能性药理活性。

    辉瑞认为,明确具有这三个要素的项目,在后期临床试验中被转化的概率是最高的。

3.4Roche:践行“快杀”的7个步骤(7步骤)

    为尽早的排除低质量的项目,罗氏提出了一个实施“快杀”战略七步计划,包括:

    (1)摒弃否认主义。一味的追求成长和缩短周期可能会带来巨大的机会成本,研发团队会圆滑推进那些最终会失败的项目。

    (2)从公司辞典中摒弃“成功”和“失败”,无论项目推进还是终止,好的决策即是成功;

    (3)重建奖励制度,奖励好的决策而非好的结果;

    (4)摒弃求“量”的进度目标;

    (5)量化机会成本,将终止项目的决定视为预期收益而非损失;

    (6)改革反馈系统,避免错误的重复;

    (7)制定员工与股东的沟通计划,提出新模式和可能的时间表。

    小结:待验证的未来

    可以看出,各个大药企的策略,无论是礼来4原则、阿斯利康5R、辉瑞3支柱、罗氏7步骤,基本是异曲同工,以“转化医学模式”替代“流水线模式”是大势所趋。令人鼓舞的是,利用一种“酿造指数”的方式(每7年的新药销售额除以此前7年的研发总投入),有学者发现在许多年的稳步下降后,2011年后“酿造指数”正在升高。尽管对成功或失败作出任何结论还为时过早,但我相信这是正确的前进方向。

4.本土之路

    依然处于起步阶段的中国新药研发该如何学习经验和教训呢?

    由于大多本土药企依然处于“仿”和“跟”的阶段,加上研发管线中的财产并不丰富,全盘照搬跨国药企的策略一定不是最佳的方式。在相当长的一段时间内,流水线研发、里程碑目标、并行任务可能依然是本土企业提高效率的最佳方式。同时,随着本土企业体量变大,对新靶点和“first-in-class”有了更多的需求和资源,转化医学的研发策略也越来越被重视。

    《了不起的盖茨比》中,有这样一句话,“同时葆有全然相反的两种观念,还能正常行事,是第一流智慧的体现”。如何平衡两种道路,找到最适合中国本土药企最佳的研发之路,是对我们这代人智慧的真正考验。

参考文献:

    Cook,David,etal.Naturereviews.Drugdiscovery13.6(2014):419.

    Cumming,JohnG.,etal.Futuremedicinalchemistry6.5(2014):515-527.

    Durham,TimothyB.,andMaria-JesusBlanco.Bioorganic&medicinalchemistryletters25.5(2015):998-1008.

    Owens,PaulK.,etal.Naturereviews.Drugdiscovery14.1(2015):17.

    Peck,RichardW.,etal.Naturereviews.Drugdiscovery14.10(2015):663.

    Kannt,Aimo,andThomasWieland.Naunyn-Schmiedeberg'sarchivesofpharmacology389.4(2016):353-360.

    Scannell,JackW.,andJimBosley.PloSone11.2(2016):e0147215.

责任编辑:丁秋实

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