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迎接FDA现场检查:高纯水系统现场检查指南

http://www.pharmacy.hc360.com2017年10月10日09:28 来源:HPC药闻药事T|T

    【慧聪制药工业网】为了让大家慢慢不要再谈FDAInspection而色变,小编决定跟大家一起从FDA检查官的角度来学习:

    1.FDA工作人员为他国现场检查都做了哪些具体工作?

    2.除了cGMP我们还有哪些需要准备的工作和需要学习的内容?

    该系列文章由多篇构成,主题与FDAInspection相关,内容主要是FDA对现场检查官们的指南文件。后期逐步分期发布,欢迎留言交流。

    第一期:现场检查指南:外国制药企业(点击回顾)

    第二期:高纯水系统现场检查指南(本期)

    第二期

    《GUIDETOINSPECTIONSOFHIGHPURITYWATERSYSTEMS》

    高纯水系统现场检查指南

    高纯水系统是每个制药企业必不可少的一部分。水的质量常常影响药物研究及生产过程中的各个重要环节,其对控制药物产品质量起着至关重要的作用,水系统自然也成为FDA现场检查时关注的重点。其中水样的检测结果,汇总数据,调查报告和其他数据,打印的系统图纸以及相关SOP都是FDA检查官们关注的重点,从高纯水系统的设计到日常操作及维护都有很多事情需要企业工作人员的高度主意。

    (仅对重点和主要内容进行了翻译整理)

    原文:https://wenku.baidu.com/view/bc345c38c77da26924c5b07f.html

    本指南主要从微生物的角度,讨论并评估了原料药与制剂生产过程中用到的高纯水系统。本指南还探讨了不同类型的水系统设计,以及和这些系统相关的问题。与其他指南一样,本指南不具备排他性,只是提供了高纯水系统审核和评估的背景信息和指导。制药产业微生物实验室质量控制检查指南(1993年5月,TheGuideToInspectionsofMicrobiologicalPharmaceuticalQualityControlLaboratories)也提供了相关的指导信息。

    I.系统设计

    系统设计的一个基本考虑点,是所生产的产品类型。对热原有控制要求的非肠道给药制剂,就需要用到注射用水。该原则适用于制剂产品的配制,以及生产中使用的直接接触产品的零部件和设备的最后洗涤处理。蒸馏和反渗透(RO)过滤,是仅有的收载于USP的制备注射用水的方法。然而,在原料药生产、生物技术行业,以及一些国外的工厂,超滤(UF)的方法被用来降低非肠道用药原料药的内毒素。

    对于一些眼科制剂,比如眼科冲洗液和某些吸入制剂,比如吸入用无菌水,由于有热原控制的规格,在其制剂生产中,期望使用注射用水。然而,对大多数的吸入制剂和眼科制剂的生产中,使用纯化水就足够了。纯化水也应用于局部用药,外用药和口服制剂中。

    另一个设计的考虑点是系统的温度。目前公认高温(65-80°C)系统能够自我消毒。虽然其他系统的成本可能会比高温系统低,但是其维护成本,测试成本以及潜在的问题会远大于其在能源上节约的成本。

    系统是否是循环的,或是单向的,也是设计的一个重要考虑点。很明显,水处于不断流动中将不易有高水平的污染,而单向水系统是典型的“死角”。

    最后,也有可能是最重要的一个考虑点,就是系统的风险评估,或者说是预期的水的质量水平。毋庸置疑,不同的产品生产,对水的质量有不同的要求。非肠道用药的生产,要求不含热原的高纯水。局部用药和口服用制剂,对水的纯度要求则没有那么高,也没有对热原提出要求。但是,对局部用药和口服用制剂,还有些因素导致对水的质量要求会有不同:比如,抗酸计中的防腐剂效果会打折扣,所以抗酸计会有更加严格的微生物限度要求。质量控制部门需要评估用到此水系统的各个产品的实际情况,基于对微生物最敏感的产品来设定微生物的行动限。若非如此,也可以用其他控制方法,比如在生产对微生物最敏感的产品的生产工艺中,增加降低微生物水平的工艺步骤。

    II.系统验证

    对高纯水系统验证的一个基本参考指南是PDA技术报告No.4的文件,题为“注射用水系统验证的设计理念”

    该文件中提供了验证策略指导并申明:验证通常包括了使用合适的挑战。但是在水系统验证中,人为引入微生物到一个在线系统中,是不可取的。更可行的方法是在特殊的检查点,安装监控设备,通过定期的微生物学检测来确保系统能正确的运行,并持续的生产符合质量要求的水。

    在审核验证报告或在验证高纯水系统时,有几个方面是需要考虑的。文件系统中需要包括一份水系统详细描述和水系统打印图纸。图纸中应该标出:系统中从进水到使用点的所有的设备;还应该标出所有的取样点及其指定位置。如果系统验证时,没有打印的图纸文件,通常是不能被接受的。试想连打印图纸都没有,系统如何被验证呢?质量控制经理或微生物分析员如何知道在哪里取样?在那些检查到的,没有最新版的打印稿图纸的工厂,往往也能发现水系统的严重问题。打印的图纸,需要每年与实际的系统进行核对,以确保其正确,以发现没有报告的变更,以及确认报告过的变更对系统的适用性。

    当确认所有的设备和管道均已正确安装,并按设定要求运行后,即可开始水系统验证的第一个阶段。在这个阶段,需要确定操作参数,清洗/灭菌的程序和频率。必须在制水单元和每个纯化水使用点进行每天取样,持续2-4周时间。在使用点取样程序中,应参照实际水的取用方式来规定如何取样,比如,使用点还有软管,取样应该在软管的末端。如果标准操作规程中有规定在使用前应先冲洗管道,那么这个使用点取样的时候,也要在冲洗后取样。在2-4周的检查确认后,公司应该建立水系统的标准操作规程。

    验证的第二阶段,是阐明系统按照SOP进行操作时,能持续的生产出符合指定质量的水。取样的程序和测试周期和第一阶段的相同。在这个阶段末,收集的数据应该能表明系统能持续的生产出符合指定质量的水。

    验证的第三阶段被设计来证明水系统按照运行规程长期运行后依然可以生产出符合指定质量的水。在这个阶段的验证中,可以确认任何可能影响系统运行和最终水质好坏的原水质量波动。取样方法和频率按照常规运行规程执行。对于注射用水系统,应该每天至少取样测试一个使用点,且保证所有使用点要每周至少取样测试一次。当公司积累了一整年的有价值的数据后,水系统的验证方能结束。

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