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中国学者发现抗肿瘤药可以治疗脓毒症

http://www.pharmacy.hc360.com2017年10月19日14:53 来源:知识分子T|T

    【慧聪制药工业网】10月18日,广州医科大学附属第三医院唐道林博士课题组与陆军军医大学蒋建新教授课题组,在著名转化医学期刊ScienceTranslationalMedicine上发表题为“ALKisaTherapeuticTargetforLethalSepsis”的研究论文,报道了抗肿瘤药物色瑞替尼(Ceritinib)的抗炎新功能。

    色瑞替尼为2014年美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌患者的靶向药,该药由诺华公司开发。

    “尽管抗生素及重症监护等现代医学手段较前有所进步,重度脓毒症以及脓毒症休克仍然是临床各科重症监护室病人死亡的最主要原因,其病死率高达30%~60%。据统计,平均每天有14000人死于脓毒症,随着人口老龄化以及侵入性医疗手段的增加,脓毒症的发病率以每年8%~13%的速度增长。”唐道林博士对《知识分子》表示,“寻找新的治疗干预靶点和药物对于防治脓毒症具有十分重要的意义。”

    现阶段对脓毒症有无很好的治疗药物,唐道林表示,“脓毒症治疗药物主要包括抗感染药物(例如抗生物)和辅助治疗药物(例如缩血管药物、正性肌力药物、β受体阻滞剂)两类,治疗效果取决于感染类型及其严重程度,目前临床上一直缺乏脓毒症特异性治疗药物。”

    2008年,美国GlenN.Barber博士首先报道了一种新的胞质DNA感受器——STING,它能够在一些胞内蛋白(例如cGAS)协助下感受细胞内DNA或微生物核苷酸代谢产物,并通过活化IRF3和NF-κB转录因子,促进I型干扰素和细胞因子(例如IL-6)的产生,一方面,适度的STING通路活化在抗病毒免疫中发挥重要作用,另一方面,过度的STING通路活化会产生自身炎症性疾病以及肿瘤。

ALK激酶抑制剂治疗脓毒症的分子通路

    在这项研究中,研究人员首先利用靶向药物筛查,出人意外的发现ALK激酶抑制剂LDK378(即色瑞替尼)能抑制巨噬细胞STING通路的活化,从而阻断免疫通路过度活化;接着利用各种生物化学和分子生物学技术,在多种人、鼠巨噬细胞和单核细胞中证明ALK能够直接与表皮生长因子受体(EGFR)受体结合,通过蛋白激酶B(AKT)促进STING通路活化。

    研究人员还借助STING基因敲除动物和LDK378药物干预,在盲肠结扎穿刺和内毒性血症脓毒症动物模型上证明ALK-STING通路活化是脓毒症致死性炎症和多器官功能损害发生的关键因素;最后在人脓毒症病人外周血单个核细胞上观察到了ALK-STING通路的过度活化。

    这项研究为寻找脓毒症治疗药物和检测手段提供新的思路与实验线索,具有重要的科学意义和潜在的应用前景。唐道林表示,“我们正在开展一项针对ALK抑制剂抗炎相关的临床试验。”

    对于这一课题,研究者表示下一步的主要工作是,将把工作重点主要集中在两个方面的机制研究:1)ALK突变如何影响STING通路活化;2)ALK-STING通路如何影响巨噬细胞的免疫代谢。

责任编辑:丁秋实

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