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国内新药研发窘境:药企不差钱,但研发能力还不够

http://www.pharmacy.hc360.com2017年12月25日10:55 来源:财经网(北京)T|T

    【慧聪制药工业网】短期内赚快钱的思路是行不通的,新药研发就像一场接力赛,只有每一棒都跑好,才能取得商业上的成功。

新药研发

    透过表面繁荣的新药研发态势,有业内人士也看到大潮下的“暗礁”。和共享单车出现时一样,一旦发现国外某个药品有商业价值,全国会有十几家、几十家医药企业展开跟踪研发。

    一位基金合伙人分析,这是中国特殊的经济环境下,资金充裕与创新研发能力不足造成的错配。大家在竞争中一窝蜂地上马相似的项目,都想在短期内用资金快速堆出一个增长率,是赚快钱的思路。

    中国医药研发投入增速很快,但总体量实际还比较小。2016年,全国制药企业的总体研发投入,不及世界上最大的一家制药企业的研发经费。

    2006年到2015年,中国批准上市的创新药,没有一个在美国、欧洲和日本上市的。至少在现阶段,中国药企尚不完全具备独立摸索出首创新药的能力。

    跟风扎堆如何破解

    虽然,可以预见国内药企在新药研发上的“扎堆儿”现象是短期行为,因为突然要求创新提速,一些企业暂时找不到方向。但必然也会为此付出代价。

    “千人计划”创业人才黄振华撰文指出,中国新药研发首要问题是低水平重复,盲目立项、“替尼”爆炸以及“PD-1”泛滥。

    “替尼”和“PD-1”分别指两类药物,而黄振华所说的爆炸和泛滥,是批评创新药企业在这两类药里“扎堆儿”。

    《财经》记者查询国家食药监总局(CFDA)网站,发现有200多个替尼类药物和20多个“PD-1”药物的临床登记。

    不过,一家也有一个“替尼”处于临床试验的药企负责人对《财经》记者分析,“替尼泛滥是一个伪命题。”“替尼”类药物有抑制血管生成、促进凋亡、抑制分化等功能,不同的“替尼”可以针对不同的病。如全球已上市的替尼类产品有20多种,绝大部分用于抗肿瘤,这些产品也存在疾病亚型、患者类型以及临床用药方案等差异,这也说明,替尼类药物有较大的开发空间。

    “资本是非常聪明的,它不会浪费到无效的使用上去。”清华大学法学院卫生法研究中心研究员卓永清说。

    实际上,2016年新药注册的申请中,1类新药(含化药和生物制品)达276个,128个1类新药获批临床,产品以抗肿瘤药物为主,很多由研发型小企业申请。

    国内新药研发另一个被诟病的普遍现象,就是现有的创新药大都停留在Me-too的跟随创新阶段,几乎没有首创新药(First-in-class)。在经历了数十年简单仿制后,一些创新型药企开始增加研发力度,当国外有了新药,就在此基础之上改造和修饰,获得新的化学结构,并申请新药专利权。制药界将这类药物称为Me-too药,如果疗效好于首创药,就是Me-better。

    Me-too药,要求是未在国内外上市销售的化学药。由于已有首创药物上市,在临床中证实了有效性和安全性,有现成的生物评价模型和已知的靶点,Me-too药的风险相对较小。

    时间和疗效,决定Me-too药的竞争力。如果Me-too药与首创药的疗效相当或者差距大,那么其上市时间越落后,商业风险越大;如果研发出Me-better药,在药效或者副作用上比首创药好,那么上市时间的早晚就没那么重要。

    最著名的Me-too药案例,莫过于埃克替尼,在2011年研制成功,被誉为完全自主知识产权的小分子靶向抗癌新药,获得了国家科技进步一等奖。据本草资本的数据,埃克替尼的研发投入不到3亿元,上市6年多,销售接近50亿元,预期销售超过80亿元,预期产生利润超过50亿元。然而,对比埃克替尼和罗氏的原研药厄洛替尼,不难发现,两者的分子结构基本一样,差别仅在侧链的开环与闭环。

    罗氏没想到中国企业会这么做,这像抓住一个缝隙打开大门。前述基金合伙人表示,自此国外首创药厂都学乖了,新药申请专利都会覆盖相近一族的分子结构,捡漏的机会很难再找到。

    确实,现在想找到临床疗效比首创药物更好的跟进药物,难度相当大。很多国内药企以为在临床前和临床数据中有少许优势,就是一个Me-better药。可上述药企负责人以亲身经验称,想要新药在人体临床试验中表现出优效,在动物试验时得照着5倍、10倍的优效做。

    试验动物很简单,条件基本一致,“跟教科书似的”。但是患者的身体千差万别,肿瘤分布、患者状态、吸收都不一样,所以必须有极高的临床前优势,才能弥补患者身体之间的差异。

    Me-better对中国药企来说,是一个大有希望,有些难度、但跳一跳还能够得着的创新模式。前述基金合伙人强调说,只要比前面一个药做得更好、更有优势,就可以把市场抢过来。这样的例子很多,如“立普妥”是第五个上市的他汀类降脂药,它就做到了Me-better,在15年内累计销量超过1000亿美元。上市不到三年便打败已上市十年的首创药洛伐他汀,在专利期内取得1250亿美元的销售额。

    在评审实务中,食药监总局已经在考量Me-too药的优效。在做关键的临床试验之前,新药申报企业要跟药审人员商议,比如肿瘤药物要延长患者生命多长时间,双方达成共识,形成会议纪要。若最终结果没达到,药就不能获批。

    合作,另一条新药路径

    很多药企通过与国际药企的战略合作,学习经验,给自己赋能。

    一些手头资金充裕的中国药企,通过转让和许可的方式,获得国外药企研发管线中的项目,并推动药物在国内的临床及上市。在2015年申请临床的64个1.1类分子实体中,有13个是中国企业从国外购得开发权或与跨国药企共同开发。这样,买方可完全买断药物的所有权,或获取部分药物上市后的商业化权益。

    对于这种情况,黄振华有些担忧,国外大药厂积累了多年的新药经验,不太可能放弃有价值的项目;另外,多数外企自己的中国团队非常强大,好的项目也不会交给他人来开发和销售。

    那些从国外小公司手中买来的项目,中国药企未必有能力开发,因为后期的临床开发是一件非常有挑战性的事情。如果自身没有相适应的基础来支持后期开发,其可行性有待考量。据全球的平均统计,进入临床试验的新药,只有十分之一的几率能上市销售,可谓九死一生。

    苏州偶领生物医药有限公司总经理谢雨礼认为,购买在研药物,其商业价值不能一概而论。有些跨国药企眼中的“鸡肋”产品,不值得继续投入研发,但在中国市场可能很大,如中国庞大的乙肝患者群体和肝癌的高发,意味着治疗乙肝、肝癌的药物具有很好的市场预期。

    实际上,国际制药巨头的很多创新药项目都来自小公司,这是一种常见的创新模式。由于药物研发耗资巨大,大公司负担不起同时开展多个项目研究的经费,而小公司又没有足够的财力去完成药物研发的全部流程。

    对12家大型制药企业持续追踪后,德勤会计师事务所发布一份研究报告指出,研发一个新药的平均成本已经从低于12亿美元增长至15.4亿美元,而且需要耗时14年才能推出一个新药。与此同时,新药的投资回报率则从2010年的10.1%下降至今年的3.7%。

    这种两难困境,反倒促成了大公司与小公司的共生关系。

    小公司机制灵活,能够更好地找准药品市场上的空缺,开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物,但其本身能力有限,难以独立做一个挑战性的研发项目,做到一定程度把项目转让出去,也是聪明的选择。

    跨国药企资源丰富,但往往决策效率、运作效率较低。所以大公司会通过并购小公司,或者购买专利、使用权,将项目买过来继续开发,研发成本比自己从头搞要低不少。

    跨国药企的另一个研发特征是,集中大部分的资源在某些疾病领域研发。在跨国药企的“弹药库”中往往有很多备选药,卓永清说,“人家把弹药库打开的话,关键是买家有没有识别出好武器的能力。”这些备选药,一般已经完成动物试验或一期临床试验,由于进入二期、三期临床试验投入巨大,需要综合考虑各种因素,从中选出具有良好市场预期的药进一步投入研发。

    中国药企现在手中不差钱,只要眼光独到、识货,去购买这些“初期产品”,不失为获得新药的一条捷径。

    一批中国创新药企,已将部分产品管线同时在国内外进行临床试验,这种国际视野下的研发模式,是中国与国际接轨的一个良好起点。双向流动的苗头已然显现。如2015年9月,江苏恒瑞医药股份有限公司以7.95亿美元的价格,将具有自主知识产权的创新生物药品国外权益出售给美国Incyte公司;百济神州在2013年将两款药物的海外开发和商业化权益转让给默克公司,许可费合计4.65亿美元。

    卓永清说,“现在国内药品临床试验的许可加快了,这只是其中一步。”新药研发就像一场接力赛。第一棒,在动物试验中做出好结果;第二棒,在人体临床试验中表现出安全、有效;第三棒,申请上市;第四棒,在市场上经得起考验。只有这四棒都跑好,才能取得商业上的成功。

    谢雨礼认为,“很多好苗子已经种下去了,一定有可以长成大树的。”

责任编辑:张鑫嘉

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