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印度仿制药的成功带给我国制药工业的思考

http://www.pharmacy.hc360.com2018年01月25日09:26 来源:药物一致性评价作者:张瑞鹏T|T

    【慧聪制药工业网】在人类历史上,中国与印度均为文明古国,近代的国情也十分相似。但是印度的制药行业非常发达,随着仿制药的持续增长,印度已成为世界仿制药市场的主要贡献者之一。期望从对比中借鉴印度制药工业发展的有益经验,进一步促进我国制药工业的健康发展。

    一、印度仿制药的发展历程

    (1)第一阶段,印度取消医药产品专利,加强对跨国医药企业的限制,使本土医药企业逐渐建立优势。1970印度颁布的《专利法》使印度企业可以合法地仿制跨国医药企业的专利药品。印度制药企业通常在跨国制药企业引入新产品后,通过逆向工程技术开发新的生产方法,生产仿制型产品。20世纪80年代,印度是世界上药品价格最低的国家,药品价格上涨速度也低于其它国家水平。在新药引进方面,印度与欧美国家的时间差大大缩短。

    (2)第二阶段,经济自由化改革和加入WTO使印度制药行业逐步确立了全球范围的竞争优势。1994年印度签署了《与贸易有关的知识产权协议》(以下简称TRIPS协议),这意味着印度需要修改其专利法与TRIPS接轨。但印度充分利用了TRIPS给予发展中国家的10年过渡期,在这一时期内,印度可以接受医药产品专利申请,但仍不授予医药产品专利保护,加快了国际扩张的步伐。一方面,印度企业积极在美国申请药品主文件(DMF)和简明新药申请(ANDA)。2003年4-6月,印度企业在美国申请DMF文件的数量占到了全世界总量的34%。2001年,印度制药企业DRREDDY’S挑战ELiLilly的专利药Prozac成功,成为第一个在美国市场上推出首仿药Floxetine的印度企业;另一方面,印度制药企业在美国、欧洲等规范市场进行了频繁的并购活动。2000年Ranbary收购Bayer下属德国仿制药企业Basics,2002年收购日本Nihon10%的股权,进入日本市场;2002年DRREDDY’S收购MeridianUK,成功进入欧洲市场。印度制药企业认识到无限制仿制的时代终将结束,逐步加大研发投入,从1996年大约2300万美元增加到了2001年的8000万美元。印度前十大制药公司研发投入从1996年到2002年增长了32.3%。一些领先企业的R&D投资占到销售额的10%以上(如DrReddy’s)。Chaudhuri研究发现,印度1995年加入WTO,在之后的4年里,国内专利数量及药品相关专利数量都呈几何式增长。

    (3)第三阶段,恢复对医药产品进行专利保护,开启了印度医药制度改革,产品专利制度的执行促进了医药企业创新。2011年4月印度《药品和化妆品规制(修订版)》生效,放宽了临床试验的申请条件,允许在印度进行同期临床试验。之前的法规规定只有在其它国家完成三期临床试验之后,才允许在印度进行二期临床试验。此外,2012年6月印度颁布了《生物仿制药指南》,为本国的生物仿制药研发和生产提供制度支持。另一方面,专利制度与国际接轨,促使印度医药企业出口到更多新市场,对已有市场出口产品的种类也更加丰富,其中对欧洲、美国等规范市场的出口增速更快。2006-2012年规范市场出口额的年复合增长率超过34%,而同期非规范市场仅为17%。并购及合作使得印度企业在当地渠道建设更顺畅。Ranbaxy、DrReddy’sLab、Wockhardt等收购了美国、比利时、德国、南美等国的多家制药企业。2007年Ranbaxy与Zenotech建立联盟,获得了抗肿瘤产品线的全球销售权;2006年DrReddy’s成为默克两种药物在美国的授权仿制合作伙伴,2011年与FuJIFILM成立合资公司,进入日本市场进行研发、生产和销售。

    然而,印度的专利制度环境仍然具有强烈的本土医药企业保护色彩,在一定程度上限制了跨国医药企业在印度的扩张。2012年3月,印度对Bayer肝癌治疗药物Nexaver进行了强制许可,这是印度第一个强制许可案例。2013年1月,印度专利局针对乳腺癌治疗药物Herceptin(Roche公司开发)、Ixempra(Bristol-MyersSquibb公司开发)和白血病治疗药物Sprycel(Bristol-MyersSquibb公司开发)启动强制许可程序;其次,跨国医药企业被取消或拒绝授予专利的情况屡见不鲜。2006年1月,驳回了格列卫(Glivec)的专利申请,Merck&CO公司哮喘病治疗药物的专利申请被拒绝,Pfizer公司癌症治疗药物Stutent被印度专利局取消专利保护,AstraZeneca的癌症治疗药物Iressa也被拒绝授予专利保护。

    二、中国和印度两国制药工业的对比

    中印两国的制药工业在制造能力上都已进入世界大国行列,但两国的药品研发能力均较弱。

    1.从生产规模而言:中国整体优于印度,主要原因在于中国人的药品消费能力较印度人强,中国基础设施(用水、供电、交通等)较印度优良是中国制药生产规模巨大的关键因素。

    2.从国际化水平上看:印度制药业的国际化程度高于中国。印度有3家跨国制药企业,而中国药企还没有能称得上是跨国公司的。印度自行研制的药物有110项得到美国FDA的批准,包含40项药品制剂及70项原料药,欧盟批准有75项,南非等其他非洲国家有100项。印度是美国以外地区拥有经美国FDA批准的工厂数量最多的国家,并且印度已在中国建立了4家合资企业:即Lupin有限公司、Ranbaxy广州中国有限公司、昆山Rotam制药有限公司(位于江苏)、AurobindoTOngling大同制药有限公司。

    相比之下,我国的制剂却很难走出国门,至今还处在低水平重复和内部低价竞争阶段。2009版WHO统计年鉴显示,中国进入WHO采购目录的品种数量仅为6个,印度为194个。以2010年中印两国代表性大厂的销售额为例,中国排名第1名药厂哈药集团(18亿美元)与印度第1名药厂Ranbaxy(19亿美元)差不多,但Ranbaxy营收源自全球,而哈药集团营收几乎都源于中国国内。在国际资本市场的运作上,中国也落后于印度。中国虽然在非洲等发展中国家建立了少数合资的药企,但是很少在资本市场收购或兼并发达国家的制药企业。

    3.从仿制药的审批政策与流程上看:在印度生物仿制药的批准一般不需要Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,但至少要有100例患者参与的Ⅲ期临床,并且对生物仿制药的批准时间没有明确的限制,这样能大大降低生物仿制药的开发成本。

仿制药审批

    三、中国制药业国际化落后于印度的主要原因

    中国对国际市场资本的运作及法律法规不了解,同时缺乏既懂技术、懂管理,又有良好外语基础的复合型人才,阻碍了中国制药企业走向世界。而印度相对发达的教育事业已为印度储备了数量巨大的科技人才,其中有3500万英语熟练的人口,印度制药企业到海外兼并或收购当地企业,在英语商务谈判和技术交流上有先天优势。

    国内大型药厂长期停留在仿制药品的阶段,在制药领域的研发能力远落后于印度和其他跨国药企。到了2000年因加入WTO后国际药厂进入中国,以药的专利与疗效取胜,中国药厂节节败退。2013年,四家跨国药企(罗氏、诺华、强生以及默克)均花费了超过其年收益的10%用于研发。而中国的主要制药企业这方面的投入平均不到2%。据报道,36家中国疫苗企业的研发总投入加起来都无法与五大跨国药企(赛诺菲、葛兰素史克、默克、诺华、辉瑞)中的任何一家抗衡。

    临床机构不足是新药研发和药品一致性评价的最大障碍,其引发的涨价传导给企业造成巨大的压力,如原来做一致性评价的成本是50-60万元,现在300-500万。并且我国研发和审批体制机制不适应,评价、定价和市场准入等方面没有形成科学体系,很多新药排队等候国家食药总局的审批,使部分优秀品种失去开发上市的机会,浪费企业资金和影响企业研发的积极性。

    中国的药品管理法是对国产药物是把双刃剑。起跑点落后的中国制药产业,一边启动降低药价的医疗改革,一边进行产业升级快速追赶。政府在此情势下刺激药企进行研发创新,结果导致药厂以改变剂型、甚至单纯改变包装的方式,大量进行新药申报,造成每年必须审批超过万件以上的申报批件,形成中国特有的产品重复、“新药不新”的现象。

    四、印度制药工业的迅速崛起给我们的启示

    1、推行仿制药一致性评价

    印度仿制药“仿中有创”的“敲门砖”战略给我们很多启示。我国仿制药生产一直“仿其形而忽其神”,即虽然掌握原研药的化学成分、原料药、辅料等信息,但是对于原研药通过长时间积累起来的特殊工艺、质量控制流程,以及化合物晶型等关键技术节点重视程度不够。随着新版GMP对国内制药行业的调整,药企的生产水平将有整体提高,而仿制药质量一致性评价促使制药行业整体“洗牌”,全面净化药品市场,国产仿制药的竞争力越来越强,对原研药将是致命的打击。

    2、应重视药品国际化进程

    药企应调整产业结构,充分利用中医药的优势,积极参与国际合作。2016年10月,广州博济医药生物技术股份有限公司(简称“博济医药”)与美国biorasi公司建立了战略合作伙伴关系。博济医药将与美国Biorasi在中国共同开发及商业化全球首创新药,并帮助中国药企在欧美进行认证注册和申报,为中国制药企业走向国际提供了很好的平台。

    3、应加大研发力度

    我国制药企业缺乏研发资金,资药物研发生态链尚处于起步阶段,很多环节脱节,在研发、产业化等环节方面亟待完善。政府应加强引导,既要提供资金帮助,也要在政策上给予支持,如增加临床试验基地的数量、增加新药审评绿色通道、保护市场独占权、顺利对接医保且不降价等。

    4、应加快培养一批能适应国际市场竞争的人才

    我国药企面临的一个紧迫任务是要培养一批参与国际市场竞争的人才,特别是需要更多开创型人才,使处在变革时期的我国药企学会扬弃、推陈出新。医药企业应有“面向全球,海纳百川”的开放胸襟,开发利用好国内、国际两个人才市场,采取有效的措施,推进医药企业本土人才国际化进程。

    5、创新是我们永恒的主题

    我们必须培育具有核心竞争力的企业,而核心竞争力来自有自主知识产权的产品和技术。在短期内,我们无法在新药研发上赶上西方发达国家,但在非专利药物、中药这些领域,我们具有比较优势。印度制药业的崛起为我们敲响了警钟,我国的处境可谓是前有堵截后有追兵,在夹缝中求生存、求发展。我国短期内的现实选择是把产品做精、做大。所谓“做精”就是要不断优化生产工艺,把成本降得最低,把质量尽可能提高;所谓“做大”就是能达到最优经济规模,获得规模经济效益。总之,中国企业有信心有能力在世界制药强国中获得一席之地。

责任编辑:张鑫嘉

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