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液体活检技术将迎来全新时代

http://www.pharmacy.hc360.com2018年02月12日09:18 来源:基因谷T|T

    【慧聪制药工业网】第十四届全国大肠癌学术会议期间,北京大学首钢医院院长顾晋表示:“目前,ctDNA(循环肿瘤基因)这种检测技术在临床已经开始应用,常常用在检测肿瘤治疗药物反应、监测肿瘤耐药突变、评估手术效果等方面。”

    无独有偶,中国医学科学院肿瘤医院内科主任王洁在第一届海峡肺癌国际高峰论坛暨第六届肺癌精准诊疗研讨会上也表明:“液体活检ctDNA方面的研究,已进入临床实践,写入了美国国立综合癌症网络和中国肺癌的指南。组织如果拿不到,液体活检可以作为补充,已经有很多研究展示出ctDNA为基础的液体活检在个性化治疗中的作用。”

    另外,中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华与美国加州大学圣地亚哥分校教授张康共同带领的中美科学家团队经历了多年研究,占领了液体活检技术新高峰,通过检测少量血液中循环肿瘤ctDNA特定位点的甲基化水平,将肝癌患者的漏诊率降低至一半以内,相关肝癌甲基化的试剂盒已投入产业化的生产,这一应用的文章也在国际学术顶尖杂志《自然—材料》发表。

    临床实践的推行,给大家带来了希望的曙光,众望所归的液体活检技术是否能够兴起,迎来全新的时代?

    需求决定了液体活检市场

    液体活检,是通过对血液样品等非固体生物组织的采集,比对血液循环过程中遗传物质的生物学特征来对全身进行肿瘤分析的一门新兴技术。究竟是什么样的技术能够获得商业界、科研界的一致注目,使各家企业或自主研发,或从海外引入技术,在被《麻省理工大学科技评论》评选为“2015年十大突破技术”之后,又荣登世界经济论坛评出的“2017年度全球十大新兴技术榜单”?

    需求决定市场,之所以受到人们密切的关注,原因还在于较为传统的组织穿刺检验方法,液体活检无创、精确、便捷,很大程度上消除了肿瘤细胞异质性带来的检测不一致性,而且可以降低医疗成本。目前液体活检主要集中在循环肿瘤细胞(CTCs)、ctDNA、循环肿瘤microRNA、外泌体四个方面,其中临床应用广泛集中在对ctDNA的研究上,其定量测算、追根溯源的特质,对于我们正确认识肿瘤疾病的发展和制定相关的医学方案有很大的帮助。

    ctDNA主要来源于循环游离DNA(cfDNA),携带肿瘤细胞突变或重组的基因。虽然只有整个DNA的不到1%,但由于其小于2小时的半衰期,更能反映肿瘤循环细胞中的准确信息。英国商会(BCC)预测,到2020年,基于ctDNA的液体活检市场预计将达到220亿美元。

    值得关注的五大分析技术

    近年来ctDNA的相关分析技术主要有5个方面。

    定量聚合酶链式反应(qPCR)被认为是DNA定量的标准方法。意大利生物科学研究室的研究人员通过对比100名健康个体和100名非小细胞肺癌患者的qPCR结果发现,患者体内的ctDNA含量远远高于健康人。但qPCR在放大倍数的同时,也把观察和测量的人为误差放大,无法从结果中准确地把握ctDNA的数值。

    数字聚合酶链式反应(dPCR)是目前最成熟,但尚未获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的检测ctDNA的一项专利技术。

    BEAMing技术是在dPCR方法的基础上,混合进流式磁珠,将不同类别的磁珠分布在对应的DNA细胞中,然后用流式细胞仪检测标记以达到计算ctDNA的目的。尽管BEAMing是评估患者血液肿瘤特性的有效方法,但当肿瘤极性过小时,会有测量误差。

    表面增强拉曼光谱(SERS)是一种通过激光照射金属纳米颗粒产生表面增强,导致被检测对象的拉曼信号明显增强,最终计算ctDNA数值大小的方法。信号变化来源于光波的强弱,具有很高的灵敏性。

    下一代测序(NGS)即高通量测序(HTS),对于肿瘤的发现和理解有突破性的进展。在NGS的基础上萌生了很多用以检测ctDNA的方法。例如,癌症个体化深度测序分析方法(CAPP-Seq),通过深度测序来研究ctDNA特性的Capp-Seq是第一个基于NGS技术的ctDNA检测技术,虽然检测价格较高,但其高灵敏度和准确性还是引起了广泛关注和临床应用。

    除了ctDNA,循环肿瘤细胞(CTC)在肿瘤领域的应用也得到认可,最新NCCN乳腺癌指南(2017.v3),已将循环肿瘤细胞(CTC)纳入TNM分期系统。

    2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统,将乳腺癌外周血中的CTC列为预后提示因子。

    循环肿瘤细胞(CTC)是痕量存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。它通过血液循环散播到身体各处,并在合适的环境中增殖,导致肿瘤的复发转移。

    CTC对肿瘤远端转移和预后的评估作用,目前已得到国际权威肿瘤诊疗指南的肯定。下面就来盘点一下,CTC逐渐走入临床实践指南的历程。

    2010

    美国AJCC指南(第七版)

    美国癌症联合委员会AJCC在2010年制定的《肿瘤分期指南》(《CancerStagingManuel》)中,首次把CTC列入TNM分期系统,作为一个新的M分期(远端转移)标准,列为cM0(i+)分期,出现在M0和M1之间。

    cM0(i+)分期定义为:无任何转移性临床症状或体征,无远处转移的临床或影像学证据,但通过分子检测或显微镜检,在循环血液、骨髓或其他非区域淋巴结组织中发现肿瘤细胞或≤0.2mm的微小转移灶。

    2017

    NCCN乳腺癌临床实践指南

    最新版乳腺癌NCCN指南2017.v3版,正式引入cM0(i+)分期。

    2018

    美国AJCC指南(第八版)

    2018年1月1日在全球启用的AJCC第八版癌症分期系统中,除保留cM0(i+)分期外,更进一步明确了CTC检测的临床价值。最新指南将CTC列为继ER/PR、HER2、Ki67和肿瘤组织学分级四项生物学指标之后的又一项乳腺癌预后评估工具,认为乳腺癌外周血中存在CTC提示预后不良。

    此外,第8版分期系统详细阐述了M分期的使用规则:pM0不是一个有意义的分期,病理阴性不应作为pM0;所有患者均应划分为cM0或cM1;如果cM1随后经病理确诊,则为pM1。

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