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为什么中国神药总是一抓一个准?

http://www.pharmacy.hc360.com2018年04月16日14:33 来源:端端不是瑞瑞公众号 T|T

  【慧聪制药工业网】这两天此前备受关注的药师质疑“神药”匹多莫德有了新的进展。

  知名药师冀连梅认为目前缺乏高质量可靠临床研究证实该药的有效性和安全性,存在滥用的情况。昨日国家食药总局发布公告,为进一步保障公众用药安全,国家食品药品监督管理总局决定对匹多莫德制剂说明书进行修订,缩小了适应症范围,并明确指出3岁以下儿童禁用。

  总局公告显示:为进一步保障公众用药安全,决定对匹多莫德制剂(包括匹多莫德片、匹多莫德散、匹多莫德分散片、匹多莫德口服溶液、匹多莫德口服液、匹多莫德胶囊、匹多莫德颗粒)说明书进行修订。

  在公布的“匹多莫德制剂说明书模板”中,总局将其适应症定位:用于慢性或反复发作的呼吸道感染和尿路感染的辅助治疗。其中,“辅助治疗”的字眼颇为醒目。并在“禁忌”中增加:3岁以下儿童禁用。同时,用法用量规定:3岁及以上儿童及青少年:每次0.4g,每日两次,不超过60天。

  结合全国第六次人口普查数据分析,0-3岁儿童数量为6000万左右。

  很多人高呼这是自媒体的又一次胜利,撬动了政府修改说明书,今天不说端端酱曾多次有过这样的因报道推动说明书更改的经历,咱们来说说为什么我们的神药一掀一个准。

  1、匹多莫德的原罪在哪

  这要从我国药监体制和旧的药品审评审批制度说起。

  匹多莫德最早是1993年在意大利上市并应用于临床,之后于1998年进入我国。

  1998年是一个有着重要意义的年份。当年政界发生了若干不同寻常的改变,这些看似细枝末节的小事,确实未来掀起波澜的伏笔,其间关系因果,恰为历史的重点,最值得回味。

  这一年,原本归属于卫生部下的药政局合并成国家药品监督管理局(SDA),直属国务院管辖(独立于卫生部之外),任命原国家医药管理局局长郑筱萸为SDA新机构局长即新中国成立后的第4任局长。

  这是中国政府第一次建立独立于药品生产管理体系的药品监督机构,意味着中国药品安全监管进入了政府专门部门监管模式。建立这一模式的原因是,当时药品市场混乱让人民和政府无法忍受,特此中央进行机构改革。因此,大量待批准药品从卫生部转入新的药监局,匹多莫德则是其中之一。

  据药监审批系统人士透露给端端酱,匹多莫德当时已经拿到了药政局的批准文号,因此到了药监局后,便只是随便走个流程就取得新药证书从而上市。又因处在交接混乱中,匹多莫德的说明书比意大利原产地的放宽适用儿童的年龄也无人发现,这是如何影响到现在市场上流通的匹多莫德仿制药后面会说。

  2、药品审评大丨跃丨进

  2000年,我国药监体系开始实行省级以下垂直管理,各级地方成立职能集中统一的药监机构。次年(2001),国内仿制药开始申报上市。

  彼时,仿制药审批极其宽松,说明书等内容要求也都是按照原研照搬。按照系统内人士的话说,国外批了什么,我们就批。当时,药品审批的人员技术水平十分欠缺,对匹多莫德这种看起来没什么风险的药几乎是不眨眼就批了。

  2003年,SDA升格为国家食品药品监督管理局(SFDA),增加了食品监管的内容。

  按照初衷,药监局独立是为了更好的管理和审批,但当时从卫生剥离药监系统另一个目的是鼓励产业发展,解决市场用药不足的问题。于是,药品审评部门“快”字当头,在几年的时间里,批出了十万余个批号。现在看来是不折不扣的“大丨跃丨进”。

  一位审评员回忆,不追求疗效、只管安全性曾是全行业“潜规则”,甚至整个社会都在容忍这种现象。一次在审评某儿童药的专家会上,一位大牌专家催促,“这有什么不能批的?用过那么多,从来没出过事。”

  审批乱象下造成的现实是:以批代管,只批不管,该批不批,该管不管,批管脱节;一些没有审批但亟须纳入管理的无人过问,因为“谁审批谁监管”,不管有了充足理由;一些审批了的也无人过问,因为已经以审批实施了监管……

  一位国家新药审评专家告诉端端酱,当时的仿制药一致性评价,根本不用看数据,只要做了就没有不合格、不“等效”的。“那时一年能批一万多种新药,基本上递交上去就能批。很多都是纸上文件,可以做出来的。”

  2005年左右,有公司帮药企做一个注册文件,服务价格在10万元以内,通常5万元就搞定了。查的严了之后,也会上有政策、下有对策。

  在1998~2006年期间,药监局的行政管理远大于科学监管,郑筱萸时代的“激进”方案,不仅未使中国医药产业的研发能力有根本改善,临床试验也都是“走过场”。我们以为都经过完善临床研究和试验的药物实际上在医院中经历了多种作假方式:包括受试者造假、病例数更改、流程简化等。

  上述专家在参与新药评审时曾发现过三种情况:一是统计上会出现“同一张床同一天收住十个病人”;二是不同病人(受试者)使用同一张化验单。三是在毒性研究中,明明是不同研究,却采用同一批试验动物的病理图片,即试验没有做,就出安全性评价报告了。

  作为免疫调节剂(又是一个神奇的万能名词),匹多莫德的说明书显示,该药适用于机体免疫功能低下患者的上下呼吸道反复感染(咽炎、气管炎、支气管炎等);耳鼻喉科反复感染(鼻炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎);泌尿系统感染;妇科感染;并可用于预防急性感染,缩短病程,减少疾病的严重程度;可作为急性感染期的辅助用药。几乎就是“万金油”,可批这样的药风险最低,批了也不会出事。

  ——这也是为什么现在市场上存在如此多一抓一大把的“安全无效的药”。有人调侃,现在看看市场上销量前十的药,哪一个当时的审批没问题?

  3、急转直下的大塞车

  药品审批的大丨跃丨进,在首任国家药监局局长郑筱萸被查处的2006年戛然而止。此后郑以受贿649万元以及玩忽职守两罪并罚,被处死刑。就在郑筱萸被执行死刑的同一天,官方颁布新版《药品注册管理办法》,药品审批进入“慢车道”。

  2008年,是中国食品药品监管体制改革的又一关键年份,SFDA重归卫生部管理,同时取消省级以下垂直管理,改由地方分级管理,业务接受上级主管部门和同级卫生部门的监督指导。但药品审批进入了前所未有的滞缓期。

  当一个机构的首任局长被枪毙后,所有在这一领域的监管者都战战兢兢如履薄冰,每个人都对自己身处的位置充满着疑惑和恐惧,又无不因前车之鉴而充满着过度谨慎的情绪。他们循规蹈矩、没有人愿意重蹈覆辙,更没有人敢积极创新。

  这不仅让审评滞缓,还使得新的质量标准之下研发的药品不能及时上市。市场上流通的药品,多数还是2006年之前“大丨跃丨进”时代批的药。

  于是,自2006到2015年间,“药品审批滞后”的批评声不绝于耳。据业内人士统计,2007年到2009年基本没有新药批出;2009年到2013年,化学药品(包括新药和仿制药)的批复数量均呈直线下降趋势,五年一共批复国产药品文号2663个,仅占到当时市场上文号总量的不到2%。

  但进入慢车道并不代表审批技术和能力的提高。药品质量问题和监管能力不足依然存在。当一个人口众多的国家,个人不愿意出头创新,而法律又缺乏创造性,则其社会发展的程度和管理水平,必然受到限制。

  为什么很多人说不能吃国产仿制药?这是很多外国友人都会问我的一个问题。

  作为与原研药有相同活性成分、剂型、给药方式和治疗作用的替代药品,仿制药在全世界广泛使用。一般来说,仿制药只有原研药价格的10%~15%。其初衷正是,让更多的人用低廉的价格享受到同等的药品。

  在美国,仿制药要在“有效成分、剂量、安全性、效力、作用(包括副作用)以及针对的疾病上和原研药都完全相同”,在做对比的参照药一定是原研药。但在中国,定义变了。

  2015年之前,未在中国生产上市的药品即为新药;生产已上市,并已收录进药典标准的药品为仿制药。这意味着,中国仿制药的参照药,很多都是国内其他厂家较早做的仿制药,而非原研药,以至于“越仿越走样”。很多人买到同样化学名称的药品,药效却大不一样。

  端端酱曾采访过一位临床试验的负责人,当时公司将受试者服用的降糖药国产二甲双胍片换成了原研药。没想到,服用四周后,受试者的血糖竟然降到了无法入组的水平。在此之前,受试者一直在服用国产二甲双胍,但血糖始终降不下来。

  抗生素的差别也很大,国产仿制药过敏反应多,且药效不确切。A医生给一名病人用国产的头孢三嗪做皮试,结果发现病人有皮疹、寒战等过敏反应,但改成进口药再试,就没问题了。“进口抗生素几乎没有过敏现象,他们对我们的每一例不良反应都密切关注。”

  北京协和医院药剂科主任梅丹曾测试过国内14家企业生产的盐酸二甲双胍片,有的产品20分钟之内全部溶解,有的50分钟后只溶解了不到30%。

  作为全球第二大的医药消费市场,中国目前约18万个药品批准文号中,化学药有12万,而其中95%以上为仿制药,如阿司匹林的批文高达688个,其中一部分可能“安全却无效”。

  “我们ICU和神经科的大夫是不太敢用国产药的,主要是为病人着想。”一位匿名的北京三甲医院医生直言,他们曾用过一款成分为地高辛的强心药,在病人一直稳定按时服药的情况下,检测血药浓度却时高时低,甚至时而心衰发作,时而有中毒症状。但换进口药之后便稳定下来。这和仿制药每颗的药量不稳定、混合不均有关,一些降糖药也有类似的情况。

  2009年,在一次有两百多个制药企业参与的GMP审计培训中,培训者请真实做过验证工作的企业代表举手,结果寥寥无几。还有一些企业从未对供应商现场审计,相信了假供应商资质,以至于2006年发生“齐二药重大药害事件”。企业生产的“亮菌甲素注射液”里用大量工业原料二甘醇代替了药用辅料丙二醇,并导致多名患者急性肾衰竭死亡。

  一些药企在辅料上做手脚,2014年,浙江一企业生产了9000万粒重金属超标空心胶囊,全部通过药企流入市场。

  有学者批评,长期迷恋审批的惯性和常态,出现监管怪象的同时,对内养成了管理惰性,不知管什么、如何管,有心无力、无从下手。主动监管、发现问题的能力不足,只能通过事故、媒体曝光等,开展应景式监管。

  4、美国也曾假劣药横行

  说到这,一定有很多人恨得牙痒痒,说我们的政府和企业怎么能如何混乱和黑心。且慢。我读过美国食品药品监管局的历史很多遍,从中看到很多相似的影子。

  据记载,19世纪的美国是“假药的黄金时代”,“假药的盛行程度可谓登峰造极”。当时所谓的“专利药品(Patentmedicine)”或所谓“专有”(proprietary),并没有专利,而是配方不公开,医生和使用者都不知道这些“药品”的配方是什么,但是,商人为这些包装申请专利,再加上据说某地某人曾被这些药品治愈过的宣传广告,靠包装和广告推销假药,这些伪劣药品盛行的原因,除了商人的利润追求,另一重要因素是商人,医生以及药剂师三者间的利益关系。正直的药剂师对于“把商业利益放到第一位”也感到忧心重重。

  恶果接二连三。

  1937年,美国发生了磺胺药事件:该药物没有经过严格试验就上市,并且公司大肆宣传使患者认为该药为灵丹妙药,没过多久,全美100多名患者因用此药死亡,原因是该药物的溶剂含有剧毒物质。

  针对药品安全,国会于1938年通过了《联邦食品、药物与化妆品法》。该法律将化妆品和医疗器械纳入监管范围,要求制药商对药物加以充分标注并配以详细的安全使用说明,授权FDA对新药进行审查,只有制药商能够证明新药是安全的,药物才能上市。这一新规定是FDA第一个重要的立法里程碑,为美国药品监管奠定了基础。

  到了1960年,“反应停事件”轰动全球。

  这是一个由德国一家公司推出的可以缓解妊娠反应的镇静剂,英文名为thalidomide。ChemieGruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场。此后不久,反应停便成了“孕妇的理想选择”(当时的广告用语),在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。

  谁想,在短短2-3年时间,由于服用该药而导致的畸形“海豹肢”婴儿达上万名,保守估计也有8000人,大部分在德国和其它欧洲国家。此外,反应停还导致几千名婴儿在出生前就因畸形而死亡,成为历史上最大的最惨的药害事件,也成为全世界药品监管部门永远的警示。

  

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  服用反应停的母亲分娩出短手短脚的畸形儿,医学界将这种畸形新生儿命名为“海豹儿”.

  

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  5、神药走下神坛的新时代

  再说回中国。2013年3月22日,原“国家食品药品监督管理局”(SFDA)改名为“国家食品药品监督管理总局”(CFDA),整合了以前工商,农业,质监等多部门的监管职能和人员,直属国务院管辖。

  2015年1月毕井泉接任局长之职,开始了中国史上四个最严的食品和药品的监管。这一年,中国的食药监系统真正进入了科学监管的正轨。之后,一场疾风骤雨、真刀真枪的改革席卷了整个医药行业,从几百份改革文件的次第出炉,到临床数据的断腕自查,到激发新药创新……

  2016年3月,国务院办公厅印发《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,要求制药企业对仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性进行评估。

  “只顾安全性、忽视有效性的时代终要过去了。”学者们感叹。

  如果说临床试验自查核查、仿制药一致性评价是为了避免有害或无效的药品轻松上市,那么改变新药定义、开启上市许可人制度、优先审评则是为新药进入市场打开大门。

  2017年10月8日,国庆长假最后一天,刷爆医药界朋友圈的不是人山人海的返程高峰图,而是中办、国办联合发布的《关于深化审评审批制度改革,鼓励药品医疗器械创新的意见》(简称《深改意见》。

  《深改意见》提出6部分36大项改革措施,包括:改临床试验机构资格认定为备案管理,逐步推进伦理审查结果互认以提高伦理审查效率,改临床试验明示许可为默示许可,探索建立药品专利链接制度,开展药品专利期限补偿制度试点,完善和落实药品数据保护制度,对临床急需药品附带条件批准加快上市,促进药品仿制生产,落实上市许可持有人法律责任,加强药品全生命周期管理,完善创新药物使用政策,建立职业化检查员队伍,提升技术支撑能力等。

  医药界人士在转发这则重磅消息时,几乎都赞誉不断:“建国以来医药行业力度最大的改革政策”“里程碑事件”“历史性变革”……我相信,这是他们多年之后由衷的欣喜和表扬。

  可以想见,在未来我们极力追英超美的道路上,新药好药不断出现,也会有源源不断此前上市的药物跌下神坛——这是改革的必然,也是产业发展不可逾越的阵痛。

  我想每一个人喊打这些药物时,也应该理解并记住我国药监的这段曲折历程,知道这不是某一种药物而是整个时代的沉珂。我们身处其中的每一个人都应该努力并共同改变这一切。

责任编辑:陈婕婕

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