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一盆“冷水”引深思 Science:新型癌症免疫疗法遭“重大挫折”

http://www.pharmacy.hc360.com2018年05月14日17:27 来源:生物探索T|T

    【慧聪制药工业网】5月9日,Science杂志发文讨论了最近遭遇重大挫折的一类抗癌药物——IDO抑制剂。文章称,Incyte公司关键临床试验的失败让业界开始质疑,针对这类免疫疗法的开发是否过于激进。同时,这盆“冷水”还使得多家制药巨头紧急缩减了对这类药物的研发投入。

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    AclassofdrugsmeanttohelpunleashTcells(blue)oncancercells(red)stumbledinarecenttrial.STEVEGSCHMEISSNER/SCIENCESOURCE

    上个月,生物科技公司Incyte的IDO抑制剂epacadostat的大规模临床试验令人惊讶地失败了。这一坏消息很快在制药行业内引起了反响。有三家公司已经取消、暂停或缩减了针对epacadostat或两种类似药物的其他III期临床试验。

    1.一年前,前景光明

    IDO全称为吲哚胺(2,3)-双加氧酶(indoleamine(2,3)-dioxygenase)。研究表明,该酶能够通过“破坏”T细胞活化所需的色氨酸使其失去杀伤癌细胞的能力。理论上来说,抑制IDO的作用可以激活T细胞,恢复其抗癌作用。IDO抑制剂正是基于这一理论开发的癌症药物。

    一年前,IDO抑制剂的前景看起来还是一片光明的。在美国临床肿瘤学协会(AmericanSocietyofClinicalOncology)2017年6月召开的一次会议上,有医生报道称,在一项包含40名黑色素瘤患者的实验中,epacadostat与检查点抑制剂Opdivo(一种PD-1抗体)的联合缩小了25名患者的肿瘤,响应率几乎是单独使用Opdivo的两倍。此外,另一项针对63名黑色素瘤患者的epacadostat试验也取得了令人印象深刻的结果。更值得一提的是,该药似乎在其他类型的肿瘤中也能发挥很好的作用。

    2.关键III期临床试验失败了

    未参与任何试验的耶鲁大学免疫肿瘤学家MarioSznol说:“尽管小型的、II期临床试验的结果并不总能预测一种癌症药物在随机III期临床试验中的表现,但epacadostat的前期数据是非常令人信服的。”

    然而,遗憾的是,在Incyte公司的一项III期临床试验中,epacadostat联合一种免疫检查点抑制剂(Keytruda,一种PD-1抗体)并没有表现出比单独使用Keytruda更优的PFS(无进展生存期)临床益处。

三家公司突然暂停、取消或缩减了针对IDO抑制剂的13项临床试验。(图片来源:Science)

三家公司突然暂停、取消或缩减了针对IDO抑制剂的13项临床试验。(图片来源:Science)

    Incyte的首席医疗官StevenStein在一次电话会议上说:“结果是令人失望的,epacadostat并未能如我们所愿。”

    3.为什么会失败?

    对于这一结果,很多科学家和研发人员感到非常疑惑。IDO是一个“坏靶点”吗?Incyte的化合物(epacadostat)是有缺陷的吗?是不是因为epacadostat被用在了错误的肿瘤类型或患者上?“这些都是我们能够列出的导致IDO抑制剂失败的理由。”Sznol说。

    有观点认为,问题应该是出在药物上,而不是IDO是个“坏靶点”。因为一些IDO抑制剂会结合AHR(arylhydrocarbonreceptor,免疫细胞中的一种蛋白,IDO主要通过间接激活该蛋白发挥免疫抑制作用),从而抑制免疫系统发挥抗癌作用。这与设计这类药物的意图是相反的。

    “先前,IDO抑制剂很快被用于多个临床试验中,但现在的结果让我们认识到,这类药物并不像我们认为的那么简单。事实上,目前来说,很多关于IDO的问题我们还没有弄清楚,包括IDO究竟是如何抑制免疫系统的,以及哪些免疫细胞参与其中。”德国海德堡大学的神经免疫学家MichaelPlatten感慨道。

    4.不要“过度放大”这一失败

    不过,该领域的科学家们仍然普遍认为,在与检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抗体)联合使用时,靶向IDO是有意义的。礼来公司的相关负责人表示,未来,他们将利用特异性的生物标志物来筛选最可能对IDO抑制剂做出反应的患者。芝加哥大学的免疫肿瘤学家TomGajewski在最近的一次癌症会议上也指出,在IDO试验中,生物标志物分析一直比较滞后。Epacadostat的失败是一个很好的警钟。

    不过,尽管Sznol也认为,制药公司在让IDO抑制剂进入III期试验方面可能表现地太过激进,但他表示,业界不应该过度解读epacadostat的失败。这一领域确实需要一点“冷水”,但也不能因为一项试验的失败降低太多的研发热情。一个负面的结果不应该消除我们已经看到的所有积极结果。

    参考资料:

    1)高效、低毒:PD-1联合IDO抗癌显神威

    2)ECHO-301失败,哪些是教训、哪些是无奈?

    3)明星组合疗法Keytruda/Epacadostat遭遇滑铁卢

    4)Apromisingnewcancerdrughashitamajorsetback,raisingquestionsaboutwhetherthefieldismovingtoofast

责任编辑:曹石敏

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