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新发现!Cell揭示:HIV选择休眠的秘密

http://www.pharmacy.hc360.com2018年05月24日15:01 来源:生物探索T|T

    【慧聪制药工业网艾滋病病毒很狡猾,它们会将遗传物质插入感染T细胞的DNA内,形成“病毒库”并以休眠的状态长期存在于患者体内。这些潜伏的病毒是抗艾滋的重中之重。近期,科学家们找到了决定HIV自身保持活跃或者休眠状态的分子机制。这有望带来新的治疗方案,促使病毒“永不苏醒”。

    相关研究以“A Post-Transcriptional Feedback Mechanism for Noise Suppression and Fate Stabilization”为题发表在《Cell》期刊。来自于Gladstone研究所的科学家们认为,借助这一最新发现的机制,HIV可以在活跃、休眠之间找到平衡,从而在不稳定的宿主环境内‘侵夺阵地’。

    Gladstone研究所细胞回路中心的主任LeorS.Weinberger表示,这一研究或许还可以解释其他细胞的命运决策机制,例如干细胞(是继续维持干细胞特性还是分化成特定的细胞)。

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.005

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.005

    1.“病毒库”

    HIV一旦入侵人体,就会将其遗传物质插入到宿主免疫细胞的DNA中,从而迫使宿主细胞完成病毒的复制。然而,一些藏匿的病毒并不会选择消灭宿主细胞,相反,它们会进入休眠状态。这一“病毒库”可以潜伏很长的时间。

    目前的艾滋病治疗策略可以有效减少体内活跃病毒的数量,但是,却不擅长对抗潜伏的艾滋病毒。所以,一旦治疗停止,休眠的病毒极容易卷土重来。这也是艾滋病尚且不能治愈的关键原因之一。

    在之前的研究中,LeorS.Weinberger团队发现,潜伏的HIV“并非偶然”,而是一种深思熟虑的“生存策略”。

    这一策略对于病毒而言有“进化优势”,因为HIV最初进入人体的位置,并没有多少免疫细胞可供它入侵。如果此时病毒全部激活并消灭免疫细胞,就不会有剩余的免疫细胞用于继续感染。

    2.HIV利用“基因表达噪声”

    休眠的病毒库一旦进入有更多目标细胞的组织区域,会“苏醒”从而确保更大的存活机会和持续的感染。LeorS.Weinberger团队发现,HIV维持这一选择(活跃or休眠)依赖于细胞内一个正常现象——“基因表达的随机波动”(random fluctuations in gene expression,也称噪声)。

    正是因为“噪声”的存在,两个遗传物质完全相同的细胞在同一蛋白表达上会出现量的不同。这一差异足以影响细胞的功能和命运。

    HIV在宿主细胞内的表达机制属于“选择性连接”(alternative splicing),一种能够让HIV剪切遗传物质、并随机组合的机制。

图片来源:Cell

图片来源:Cell

    3.低效的基因连接

    在最新的研究中,研究人员观察了HIV感染的单个细胞。他们发现,病毒能够用一种选择性连接的方式控制基因表达的噪声,从而决定宿主细胞的命运——是处于活跃状态还是休眠状态。

    而且,这一连接模式发生在转录后,且非常低效,以便HIV更好地控制保持活跃与否的决策。如果HIV连接机制效率增加,反而会产生更少的活性病毒。

    研究人员认为,借助这一机制,提高HIV连接效率,就有机会将将HIV一直维持在休眠状态,从而遏制住病情。这将是对抗艾滋病的不同思路。

    参考资料:1)This is how HIV decides to become active

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责任编辑:曹石敏

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