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先天淋巴细胞最新研究进展

http://www.pharmacy.hc360.com2018年07月02日09:27 来源:新浪医药T|T
   【慧聪制药工业网】先天淋巴细胞(innate lymphoid cells, ILC),也被称作固有免疫细胞,是一类不同于T细胞和B细胞的淋巴细胞亚群,位于肠道粘膜表面中,增强免疫反应,维持粘膜完整性和促进淋巴器官形成。它们缺乏克隆性的抗原受体,在分化过程中也没有经历Rag基因的重排过程。在感染之后的数小时之内,ILC就能够活化产生保护性的效应。根据细胞因子表达谱的不同,ILC能够分为三大类群:ILC1、ILC2和ILC3,其中ILC1类似于Th1,主要表达IFN-g,这类细胞主要针对胞内细菌与寄生虫感染;ILC2和与Th2类似,表达IL-5、IL-13等细胞因子,它们对于寄生虫感染以及过敏反应产生有效的保护措施;ILC3表达IL-17A与IL-22,它们参与了肠道的细菌感染反应。一旦遭受有害的应激,它们就会产生大量的细胞因子效应物。这些ILC在调节I型、2型和3型(或者说Th17细胞)免疫反应中发挥着至关重要的作用,这些免疫反应控制着宿主保护性免疫反应和肠道稳态。
    近年来,针对ILC的研究取得一系列进展,以下为这些进展的梳理:
    1.J Immunol:ILC2调节B细胞分泌抗体
    为了进一步理解ILC2对B细胞分泌抗体过程的作用,来自美国"梅约诊所"的Hirohito Kita课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Journal of Immunology》杂志上。
    首先,分离小鼠肺部的ILC2细胞以及脾脏的B细胞。通过混合培养,研究者发现ILC2能够明显增强B细胞的增殖能力。另外,收集混合培养物的上清,并检测其中的抗体含量。结果显示,在ILC2存在的情况下,上清中抗体的水平能够明显增高,这说明ILC能够促进B细胞分泌抗体的水平。
    为了进一步研究这一效应的内部机制,研究者收集了ILC2的培养上清对B细胞进行刺激。结果显示,单独的上清也能够促进B细胞抗体的产生,这说明ILC2促进B细胞抗体的分泌是由细胞因子,而非膜表面受体介导的。
    由于ILC-2能够分泌多种细胞因子,为了鉴定哪一种细胞因子起到了关键性的作用,研究者分别利用中和性的抗体进行阻断。结果显示,IL-5的阻断能够明显抑制ILC2的效应,这说明ILC-2分泌的IL-5是促进B细胞活性的关键因子。
    2.Cell:特殊基因开关或帮助开发治疗自身免疫疾病的新型疗法
    个体机体的基因组成往往在自身免疫疾的发生过程中扮演重要角色,比如多发性硬化症等,但如今研究者们并不清楚为何自身的免疫细胞会进行自我攻击?近日刊登于国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中,来自华盛顿大学医学院的研究人员就通过研究鉴别出了自身免疫疾病的潜在治疗靶点,他们发现了一种主要的基因开关或可开启/关闭机体特殊类型免疫细胞的活性。
    研究者发现,这种组成主要基因开关的DNA区域包括了和一系列自身免疫疾病发生相关联的多个遗传突变。Eugene Oltz博士说道,这些DNA区域扮演着调节机体免疫细胞活性的主要调节子的角色,在有些癌症患者机体中,个体DNA的单一突变或许就可以调节这些开关的设置,从而导致免疫细胞过度激活,进而引发自身免疫疾病的发生。
    研究者想通过研究来揭示两种不同类型的免疫细胞如何在抵御相同病原体中扮演着相同的角色;当病原体入侵机体时,先天性的淋巴细胞就会快速反应,对感染发生位点细胞释放的非特异性危险信号产生反应,相比较而言,辅助T细胞则会花费几天时间来产生反应,而且当这些细胞仅会对其所识别的病原体产生反应。尽管这两类免疫细胞在不同时间被不同的信号所激活,但其二者都可以作为控制机体免疫反应的“控制台”来帮助机体抵御外来入侵者。
    利用对来自人类扁桃体的细胞进行研究,研究者对比了先天性淋巴细胞和辅助T细胞的基因活性模式,随后研究人员发现了一类可以作为上述两类细胞的主要控制开关的超级增强子(DNA区域结构),从而帮助调节细胞中的基因活性。Oltz表示,这项研究中我们首次绘制出了先天性淋巴细胞和辅助T细胞中超级增强子的图谱,通过对这些超级增强子进行分析研究我们就能够鉴别出一系列对于清除病原体非常关键的基因。
    3.Nat Immunol:精氨酸酶调节ILC2免疫活性
    精氨酸酶I(Arg1)能够催化L-精氨酸生成尿素以及鸟氨酸,进而促进胶原蛋白的合成以及细胞的增殖。此前研究发现,arg1除了能够调节尿素代谢以外,它在免疫细胞中也发挥着至关重要的作用,尤其是II型炎症反应。最近,来自抗癌尔大学微生物学与免疫学系的David Artis课题组在《nature immunology》发表文章,揭示了Arg1在调节ILC2以及II型炎症反应中的作用。
    此前已经有文章报道,在成熟的ILC2中有arg1的表达,但是是否arg1同样在其前体细胞中有表达仍不清楚。对此,研究者们提取了arg1-YFP报告基因小鼠不同分化阶段的ILC2前体细胞进行流式检测。结果显示,在HSC(hematopoietic stem cells),CLP(common lymphoid progenitors)以及CHILP(common innate lymphoid progenitor)均没有arg1的表达,这一结果表明arg1表达是在ILC2分化到已经阶段才出现的现象。之后,作者希望了解arg1在ILC2中的表达上调是否会受到外界环境的影响。通过比较不同组织的ILC2,作者发现arg1在不同组织的ILC2中均能够稳定地表达。
    4.Cell:固有免疫细胞在感染发生前就已做好充分准备
    在一项新的研究中,通过使用强大的基因组技术,来自美国国家关节炎、肌肉骨骼与皮肤疾病研究所(National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases, NIAMS)等多家机构的研究人员发现被称作固有淋巴细胞(innate lymphoid cell, ILC, 也译作先天淋巴细胞)的免疫细胞通过发育逐渐地为对感染作出的反应做好准备。这有助认识这种越来越被认为在身体免疫防御中发挥重要作用的细胞类型的发育和功能。相关研究结果于2016年5月5日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Developmental Acquisition of Regulomes Underlies Innate Lymphoid Cell Functionality”。
    通过针对小鼠开展研究,研究人员分析了ILC和T细胞基因组中控制细胞因子基因表达的区域。他们发现每种ILC亚型与一种独特的可访问的区域模式相关联。这些区域模式能够被视为每种亚型的条形码。进一步实验证实ILC在细胞发育过程中以一种渐进方式获得它们的条形码。
    这一分析证实这些条形码在ILC遭遇到感染之前就已在它们中就位。在控制细胞因子基因表达的开关附近的这种开放的可访问到的DNA区域可能在能够让ILC在感染后快速发动攻击中发挥着至关重要的作用。

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